Врожденная недостаточность протеина С (ВНПС) вызвана мутациями в гене PROC и условно подразделяется на 2 типа в зависимости от того, вызван ли недостаточный уровень активности:
Частота ВНПС у здоровых людей в общей популяции составляет примерно 0,2–0,5%.
Большинство пациентов с ВНПС представлены гетерозиготными носителями мутаций в гене PROC.
ВНПС является тромбофилией высокого риска. Среди важнейших клинических проявлений ВНПС необходимо выделить:
молниеносную пурпуру новорожденных (МПН);
развитие тромбозов, преимущественно венозного русла (венозные тромбозы/эмболии, ВТЭ);
формирование варфариновых некрозов.
Тяжелая ВНПС — это аутосомно‐рецессивное заболевание, связанное с биаллельными вариантами потери функции в гене PROC.
Расчетная распространенность тяжелой ВНПС составляет 1 на 4 миллиона новорожденных. Наблюдаемая распространенность ниже, вследствие, вероятнее недиагностированных потерь в антенатальном и раннем неонатальном периоде[1].
Подходы к терапии ВНПС будут зависеть от многих причин, и, прежде всего, тяжести выявленного дефицита ПС, наличия и характера тромботических осложнений.
Среди основных подходов следует выделить:
профилактику осложнений;
терапию острых состояний.
В случае диагностирования МПН, ассоциированной с ВНПС, критически важным является срочное восполнение недостаточности ПС.
Препаратом выбора в данном случае является концентрат ПС.
Применение концентрата ПС лишено недостатков, характерных для свежезамороженной плазмы (СЗП).
Концентрат ПС представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. В отличие от СЗП, препарат стандартизован по содержанию ПС и объему приготовляемого раствора и получен из карантизированной вирус-инактивированной плазмы здоровых доноров, что снижает риск передачи инфекционных агентов. Стандартизация содержания ПС позволяет проводить расчет необходимой дозы для поддержания целевого значения ПС в плазме пациента.
В настоящее время на территории РФ зарегистрирован единственный концентрат протеина С.
Введение этого препарата в дозе 1 МЕ/кг увеличивает концентрацию ПС в плазме крови примерно на 0,01 МЕ/мл. Период полувыведения концентрата ПС составляет приблизительно 10 ч, но при наличии ДВС‐синдрома этот период может быть сокращен до 2–3 ч. Нагрузочная доза ПС 120 МЕ/кг обычно позволяет достичь целевого уровня активности ПС в плазме крови в районе 100%. Раствор следует вводить не быстрее, чем 2 мл/мин, а детям весом менее 10 кг — не быстрее, чем 0,2 мл/кг/мин[1,2].
Первоначально цель заместительной терапии при МПН состоит в том, чтобы достичь минимального уровня активности ПС в плазме крови, равного 50%.
Корректировка лечения должна основываться на клиническом ответе, а также изменении лабораторных показателей (в том числе нивелировании лабораторных признаков ДВС-синдрома).
При удовлетворительном ответе возможно постепенное увеличение интервалов между введениями концентрата до 12–24 ч, при этом целевое значение остаточной активности ПС перед следующим введением не должно быть менее 25%.
Проведение заместительной терапии при МПН должно сопровождаться обязательной антикоагулянтной профилактикой, при этом выбор антикоагулянта, равно как и дозы, будут зависеть от конкретной ситуации, в том числе риска кровотечения на фоне возможного ДВС-синдрома.
В большинстве случаев на фоне первоначальной терапии МПН необходимо отдавать предпочтение парентеральным антикоагулянтам, при значимых геморрагических рисках — нефракционированному гепарину.
После купирования острых проявлений МПН критически важно продолжить профилактику тромботических событий. Для этих целей могут использоваться[2,3]:
Говоря о заместительной профилактике, концентрат протеина С вводится внутривенно в разовой дозе не менее 30–50 МЕ/кг каждые 2–3 дня с целью поддержания остаточной активности протеина С не ниже 15%[2,3].
Кроме того, описан опыт подкожного введения концентрата ПС.
Учитывая, что даже на фоне заместительной профилактики сохраняются риски возникновения тромбозов, обычно данный вид терапии сопровождается назначением антикоагулянтов.
На сегодняшний день, среди опубликованных данных, наибольший опыт имеет применение антагонистов витамина К (варфарин).
Важно помнить, что ПС относится к витамин К-зависимым белкам и назначение варфарина должно обязательно проводиться на фоне адекватной заместительной терапии концентратом ПС.
В случае если концентрат абсолютно недоступен, повышение дозы варфарина должно проводиться постепенно и обязательно на фоне терапевтической антикоагуляции нефракционированным или низкомолекулярным гепарином.
Целевое значение МНО для профилактики должно составлять не менее 2,5, обычно в интервале 3,0–4,0.
Применение варфарина у детей осложнено вариабельностью фармакокинетики и множественными лекарственными взаимодействиями, требующими частых исследований МНО и коррекции дозы. В связи с этим у пациентов с тяжелой ВНПС наиболее оптимальной опцией остается заместительная профилактика концентратом ПС.
Широкий опыт применения прямых ингибиторов фактора Ха и IIа вызывает оптимизм, однако в настоящее время нет доказательной базы, позволяющей рекомендовать приоритетное назначение данных препаратов пациентам с ВНПС, особенно после перенесенной МПН.
В случаях ВНПС без МПН, тяжелых тромботических осложнений и некрозов кожи в анамнезе, рутинная заместительная профилактика обычно не требуется и предпочтение отдается применению неопределенно длительной антикоагулянтной профилактики.
Вне зависимости от проводимой профилактики (антикоагулянты / антикоагулянты в сочетании с введениями концентрата ПС), в случае необходимости проведения инвазивных процедур у пациентов с ВНПС, особенно оперативных вмешательств, необходимо отменить антикоагулянты перед процедурой и перевести пациента на адекватную заместительную профилактику концентратом ПС.
Следует вводить:
Чем выше риски послеоперационного тромбоза, тем выше должна быть остаточная активность ПС и, в идеале, достигать значений нормы.
После снижения потенциальных рисков геморрагических осложнений возможно вернуться к совместному применению антикоагулянтов и профилактических введений концентрата ПС.
В случае отсутствия необходимости проведения длительной заместительной профилактики, введения концентрата могут быть прекращены перед выпиской пациента из стационара.
Лабораторный мониторинг эффективности антитромботической профилактики у пациентов с ВНПС необходимо проводить с обязательным исследованием концентрации D-димеров[3,4].
Список литературы:
VV-MEDMAT-118289 март 2025
Врожденная недостаточность протеина С (ВНПС) вызвана мутациями в гене PROC
и условно подразделяется
на 2 типа
в зависимости от того, вызван ли недостаточный уровень активности:
снижением содержания белка (тип I, 90% случаев)
снижением его функции (тип II, 10% случаев)
Частота ВНПС у здоровых людей в общей популяции составляет примерно 0,2–0,5%.
Большинство пациентов с ВНПС представлены гетерозиготными носителями мутаций в гене PROC.
ВНПС является тромбофилией высокого риска. Среди важнейших клинических проявлений ВНПС необходимо выделить:
молниеносную пурпуру новорожденных (МПН);
развитие тромбозов, преимущественно венозного русла (венозные тромбозы/эмболии, ВТЭ);
формирование варфариновых некрозов.
Тяжелая ВНПС — это аутосомно‐рецессивное заболевание, связанное с биаллельными вариантами потери функции в гене PROC.
Расчетная распространенность тяжелой ВНПС составляет 1 на 4 миллиона новорожденных. Наблюдаемая распространенность ниже, вследствие, вероятнее недиагностированных потерь в антенатальном и раннем неонатальном периоде[1].
Подходы к терапии ВНПС будут зависеть от многих причин, и, прежде всего, тяжести выявленного дефицита ПС, наличия и характера тромботических осложнений.
Среди основных подходов следует выделить
профилактику осложнений;
терапию острых состояний.
В случае диагностирования МПН, ассоциированной с ВНПС, критически важным является срочное восполнение недостаточности ПС.
Препаратом выбора в данном случае является концентрат ПС.
Применение концентрата ПС лишено недостатков, характерных для свежезамороженной плазмы (СЗП).
Концентрат ПС представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. В отличие от СЗП, препарат стандартизован по содержанию ПС и объему приготовляемого раствора и получен из карантизированной вирус-инактивированной плазмы здоровых доноров, что снижает риск передачи инфекционных агентов. Стандартизация содержания ПС позволяет проводить расчет необходимой дозы для поддержания целевого значения ПС в плазме пациента.
В настоящее время на территории РФ зарегистрирован единственный концентрат протеина С.
Кведение этого препарата в дозе 1 МЕ/кг увеличивает концентрацию ПС в плазме крови примерно на 0,01 МЕ/мл. Период полувыведения концентрата ПС составляет приблизительно 10 ч, но при наличии ДВС‐синдрома этот период может быть сокращен до 2–3 ч. Нагрузочная доза ПС 120 МЕ/кг обычно позволяет достичь целевого уровня активности ПС в плазме крови в районе 100%. Раствор следует вводить не быстрее, чем 2 мл/мин, а детям весом менее 10 кг — не быстрее, чем 0,2 мл/кг/мин[1,2].
Первоначально цель заместительной терапии при МПН состоит в том, чтобы достичь минимального уровня активности ПС в плазме крови, равного 50%.
Корректировка лечения должна основываться на клиническом ответе, а также изменении лабораторных показателей (в том числе нивелировании лабораторных признаков ДВС-синдрома).
При удовлетворительном ответе возможно постепенное увеличение интервалов между введениями концентрата до 12–24 ч, при этом целевое значение остаточной активности ПС перед следующим введением не должно быть менее 25%.
Проведение заместительной терапии при МПН должно сопровождаться обязательной антикоагулянтной профилактикой, при этом выбор антикоагулянта, равно как и дозы, будут зависеть от конкретной ситуации, в том числе риска кровотечения на фоне возможного ДВС-синдрома.
В большинстве случаев на фоне первоначальной терапии МПН необходимо отдавать предпочтение парентеральным антикоагулянтам, при значимых геморрагических рисках — нефракционированному гепарину.
После купирования острых проявлений МПН критически важно продолжить профилактику тромботических событий. Для этих целей могут использоваться[2,3]:
антикоагулянты,
заместительная профилактика,
их сочетание.
Говоря о заместительной профилактике, концентрат протеина С вводится внутривенно в разовой дозе не менее 30–50 МЕ/кг каждые 2–3 дня с целью поддержания остаточной активности протеина С не ниже 15%[2,3].
Кроме того, описан опыт подкожного введения концентрата ПС.
Учитывая, что даже на фоне заместительной профилактики сохраняются риски возникновения тромбозов, обычно данный вид терапии сопровождается назначением антикоагулянтов.
На сегодняшний день, среди опубликованных данных, наибольший опыт имеет применение антагонистов витамина К (варфарин).
Важно помнить, что ПС относится
к витамин К-зависимым белкам и назначение варфарина должно обязательно проводиться на фоне адекватной заместительной
терапии концентратом ПС.
В случае если концентрат абсолютно недоступен, повышение дозы варфарина должно проводиться постепенно и обязательно на фоне терапевтической антикоагуляции нефракционированным или низкомолекулярным гепарином.
Целевое значение МНО для профилактики должно составлять не менее 2,5, обычно в интервале 3,0–4,0.
Применение варфарина у детей осложнено вариабельностью фармакокинетики и множественными лекарственными взаимодействиями, требующими частых исследований МНО и коррекции дозы. В связи с этим у пациентов с тяжелой ВНПС наиболее оптимальной опцией остается заместительная профилактика концентратом ПС.
Широкий опыт применения прямых ингибиторов фактора Ха и IIа вызывает оптимизм, однако в настоящее время нет доказательной базы, позволяющей рекомендовать приоритетное назначение данных препаратов пациентам с ВНПС, особенно после перенесенной МПН.
В случаях ВНПС без МПН, тяжелых тромботических осложнений
и некрозов кожи в анамнезе, рутинная заместительная профилактика обычно не требуется и предпочтение отдается применению неопределенно длительной антикоагулянтной профилактики.
Вне зависимости от проводимой профилактики (антикоагулянты /антикоагулянты в сочетании с введениями концентрата ПС), в случае необходимости проведения инвазивных процедур у пациентов с ВНПС, особенно оперативных вмешательств, необходимо отменить антикоагулянты перед процедурой и перевести пациента на адекватную заместительную профилактику концентратом ПС.
Следует вводить:
начальную дозу концентрата ПС
в размере 100 МЕ/кг,
затем в дозе не менее 30–50 МЕ/кг каждые 12–24 ч с целью достижения минимального уровня ПС 30–50%.
Чем выше риски послеоперационного тромбоза, тем выше должна быть остаточная активность ПС и, в идеале, достигать значений нормы.
После снижения потенциальных рисков геморрагических осложнений возможно вернуться к совместному применению антикоагулянтов и профилактических введений концентрата ПС.
В случае отсутствия необходимости проведения длительной заместительной профилактики, введения концентрата могут быть прекращены перед выпиской пациента из стационара.
Лабораторный мониторинг эффективности антитромботической профилактики у пациентов с ВНПС необходимо проводить с обязательным исследованием концентрации D-димеров[3,4].
Список литературы: