Доступен ли подкожный путь
для восполнения недостаточности
протеина С (ПС)?
Основой заместительной терапии и профилактики тяжелой врожденной недостаточности протеина С (ТВНПС) является применение концентрата ПС.
Применение концентрата ПС лишено недостатков, характерных для свежезамороженной плазмы (СЗП).
Концентрат ПС представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.
В отличие от СЗП, препарат стандартизован по содержанию ПС и объему приготовляемого раствора и получен из карантизированной вирус-инактивированной плазмы здоровых доноров, что снижает риск передачи инфекционных агентов.
Стандартизация содержания ПС позволяет проводить расчет необходимой дозы для поддержания целевого значения ПС в плазме пациента[1].
В настоящее время на территории РФ зарегистрирован единственный концентрат протеина С.
Введение препарата в дозе 1 МЕ/кг увеличивает концентрацию ПС в плазме крови приблизительно на 0,01 МЕ/мл. Период полувыведения концентрата ПС составляет приблизительно 10 ч, но при наличии ДВС‐синдрома этот период может быть сокращен до 2–3 ч.
Нагрузочная доза ПС 120 МЕ/кг обычно позволяет достичь целевого уровня активности ПС в плазме крови в районе 100%. Раствор препарата следует вводить не быстрее, чем 2 мл/мин, а детям весом менее 10 кг — не быстрее, чем 0,2 мл/кг/мин[1].
В ряде случаев ТВНПС, особенно при наличии в анамнезе тяжелых тромботических проявлений, особенно молниеносной пурпуры новорожденных, пациентам может потребоваться длительная заместительная профилактика.
Учитывая необходимость частых внутривенных введений, для этих целей необходим постоянный центральный венозный доступ (ЦВД).
Обеспечение длительного ЦВД у детей осложнено целым рядом факторов:
частыми инфекционными осложнениями;
осложнениями во время постановки устройств ЦВД (центральный венозный катетер, ЦВК);
отсутствием патронажной службы, обеспечивающей уход за ЦВК;
необходимостью закупки родителями расходных материалов для использования ЦВК;
необходимостью смены ЦВК в связи с ростом ребенка;
тромботическими осложнениями, связанными с наличием ЦВК у ребенка с тромбофилией высокого риска.
В связи с этим закономерно встает вопрос о возможности проведения заместительной профилактики концентратом ПС без использования венозного доступа.
В настоящее время опубликован опыт применения подкожного пути введения концентрата протеина С у пациентов с ТВНПС[2-8].
Во всех 7 публикациях решение о переходе на п/к введение препарата было связано с проблемами, возникающими при внутривенном введении, такими как потеря венозного доступа или инфекционными осложнениями.
В наиболее крупном описании серии случаев, включившем 14 пациентов с тяжелой ТВНПС, были предложены 2 принципиальные схемы подкожного введения концентрата протеина С:
применение меньших (60–230 МЕ/кг) в день,
либо более высоких доз (200–350 МЕ/кг) каждые 48 или 72 ч[4].
Отмечено, что период полувыведения ПС при применении подкожного пути введения был выше и составлял около 16 часов.
Подкожные инфузии концентрата ПС обычно проводятся в течение 2–6 часов с использованием инфузионной помпы, хотя также сообщалось о 24‐часовой инфузии или болюсном введении препарата в течение 10–15 минут.
Первоначально целевой минимальный уровень ПС должен составлять 0,15–0,25 МЕ/мл, хотя впоследствии, при достаточном клиническом эффекте могут быть достаточными и более низкие уровни, особенно в случаях параллельного использования антикоагулянтов.
На момент публикации данной серии случаев наиболее длительный период профилактического применения концентрата ПС составил 17 лет[4].
Побочные эффекты встречались редко и были ограничены:
локальным образованием гематомы,
локальным инфицированием,
фиброзом подкожной жировой клетчатки в месте инъекции.
Несмотря на длительность применения концентрата ПС, о формировании ингибирующих антител не сообщалось[9].
Таким образом, применение концентрата ПС в виде подкожных инфузий выглядит привлекательной альтернативой внутривенному пути введения данного препарата.
Несмотря на разнообразие терапевтических режимов, описанных в литературе, в целом, складывается впечатление, что наиболее эффективным режимом применения концентрата ПС является инициальная терапия с применением внутривенного пути введения в дозе 100–120 МЕ/кг и переходом на поддерживающие внутривенные введения в дозе не менее 50 МЕ/кг каждые 6 часов с целью поддержания остаточной активности ПС не менее 25%, в дальнейшем, возможно постепенное увеличение интервалов дозирования и перевод пациента на подкожные введения концентрата ПС.
При этом дозы в пределах 200–350 МЕ/кг, вводимые подкожно каждый 2–3-й день, позволяют поддерживать остаточную активность ПС не менее 20% и избежать тромботических эпизодов.
По-видимому, параллельное назначение антикоагулянтов позволяет снизить разовую дозу концентрата протеина С, однако не позволяет удерживать достаточную остаточную активность ПС, что может быть критически важно, особенно в ситуациях высокого тромботического риска[3,4,10].
Так или иначе, подбор режима заместительной профилактики концентратом, а также решение вопроса о необходимости и объеме антикоагулянтной профилактики зависят от конкретной клинической ситуации и должны учитывать потенциальные риски тромботических и других осложнений заболевания и его лечения.
Список литературы:
- Minford A, Brandão LR, Othman M, et al. Diagnosis and management of severe congenital protein C deficiency (SCPCD): Communication from the SSC of the ISTH [published correction appears in J Thromb Haemost. 2022 Oct;20(10):2449].
- de Kort E.H., Vrancken S.L., van Heijst A.F., Binkhorst M., Cuppen M.P., Brons P.P. Long-term subcutaneous protein C replacement in neonatal severe protein C deficiency. Pediatrics. 2011;127:e1338–e1342. doi: 10.1542/peds.2009-2913.
- Mathias M., Khair K., Burgess C., Liesner R. Subcutaneous administration of protein C concentrate. Pediatr Hematol Oncol. 2004;21:551–556. doi: 10.1080/08880010490477365.
- Minford A., Behnisch W., Brons P., David M., Gomez Gomez N., Hertfelder H.J., et al. Subcutaneous protein C concentrate in the management of severe protein C deficiency--experience from 12 centres. Br J Haematol. 2014;164:414–421. doi: 10.1111/bjh.12640.
- Boey J.P., Jolley A., Nicholls C., Lerda N., Duncan E., Gallus A., et al. Novel protein C gene mutation in a compound heterozygote resulting in catastrophic thrombosis in early adulthood: diagnosis and long-term treatment with subcutaneous protein C concentrate. Br J Haematol. 2016;172:811–813. doi: 10.1111/bjh.13538.
- Dreyfus M., Masterson M., David M., Rivard G.E., Müller F.M., Kreuz W., et al. Replacement therapy with a monoclonal antibody purified protein C concentrate in newborns with severe congenital protein C deficiency. Semin Thromb Hemost. 1995;21:371–381. doi: 10.1055/s-2007-1000658.
- Sanz-Rodriguez C., Gil-Fernández J.J., Zapater P., Pinilla I., Granados E., Gómez-G de Soria V., et al. Long-term management of homozygous protein C deficiency: replacement therapy with subcutaneous purified protein C concentrate. Thromb Haemost. 1999;81:887–890.
- Shah R., Ferreira P., Karmali S., Le D. Severe congenital protein C deficiency: practical aspects of management. Pediatr Blood Cancer. 2016;63:1488–1490. doi: 10.1002/pbc.25997.
- Siffel C, Wadhwa A, Tongbram V, Ogongo MK, Sliwka H, Gazda HT, Turecek PL. Comprehensive literature review of protein C concentrate use in patients with severe congenital protein C deficiency. Res Pract Thromb Haemost. 2024 Aug 5;8(6):102542.
- Pöschl J., Behnisch W., Beedgen B., Kuss N. Case report: successful long-term management of a low-birth weight preterm infant with compound heterozygous protein C deficiency with subcutaneous protein C concentrate up to adolescence. Front Pediatr. 2021;9 doi: 10.3389/fped.2021.591052.
VV-MEDMAT-118292 март 2025
Основой заместительной терапии и профилактики тяжелой врожденной недостаточности протеина С (ТВНПС) является применение концентрата ПС.
Применение концентрата ПС лишено недостатков, характерных для свежезамороженной плазмы (СЗП).
Концентрат ПС представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.
В отличие от СЗП, препарат стандартизован по содержанию ПС и объему приготовляемого раствора и получен из карантизированной вирус-инактивированной плазмы здоровых доноров, что снижает риск передачи инфекционных агентов.
Стандартизация содержания ПС позволяет проводить расчет необходимой дозы для поддержания целевого значения ПС в плазме пациента[1].
В настоящее время на территории РФ зарегистрирован единственный концентрат протеина С.
Введение препарата в дозе 1 МЕ/кг увеличивает концентрацию ПС в плазме крови приблизительно на 0,01 МЕ/мл. Период полувыведения концентрата ПС составляет приблизительно 10 ч, но при наличии ДВС‐синдрома этот период может быть сокращен до 2–3 ч.
Нагрузочная доза ПС 120 МЕ/кг обычно позволяет достичь целевого уровня активности ПС в плазме крови в районе 100%. Раствор препарата следует вводить не быстрее, чем 2 мл/мин, а детям весом менее 10 кг — не быстрее, чем 0,2 мл/кг/мин[1].
В ряде случаев ТВНПС, особенно при наличии в анамнезе тяжелых тромботических проявлений, особенно молниеносной пурпуры новорожденных, пациентам может потребоваться длительная заместительная профилактика.
Учитывая необходимость частых внутривенных введений, для этих целей необходим постоянный центральный венозный доступ (ЦВД).
Обеспечение длительного ЦВД у детей осложнено целым рядом факторов:
частыми инфекционными осложнениями;
осложнениями во время постановки устройств ЦВД (центральный венозный катетер, ЦВК);
отсутствием патронажной службы, обеспечивающей уход за ЦВК;
необходимостью закупки родителями расходных материалов для использования ЦВК;
необходимостью смены ЦВК в связи с ростом ребенка;
тромботическими осложнениями, связанными с наличием ЦВК
у ребенка с тромбофилией
высокого риска.
В связи с этим закономерно встает вопрос о возможности проведения заместительной профилактики концентратом ПС без использования венозного доступа.
В настоящее время опубликован опыт применения подкожного пути введения концентрата протеина С у пациентов с ТВНПС[2-8].
Во всех 7 публикациях решение о переходе на п/к введение препарата было связано с проблемами, возникающими при внутривенном введении, такими как потеря венозного доступа или инфекционными осложнениями.
В наиболее крупном описании серии случаев, включившем 14 пациентов с тяжелой ТВНПС, были предложены 2 принципиальные схемы подкожного введения концентрата протеина С:
Отмечено, что период полувыведения ПС при применении подкожного пути введения был выше и составлял около 16 часов.
Подкожные инфузии концентрата ПС обычно проводятся в течение 2–6 часов с использованием инфузионной помпы, хотя также сообщалось о 24‐часовой инфузии или болюсном введении препарата в течение 10–15 минут.
Первоначально целевой минимальный уровень ПС должен составлять 0,15–0,25 МЕ/мл, хотя впоследствии, при достаточном клиническом эффекте могут быть достаточными и более низкие уровни, особенно в случаях параллельного использования антикоагулянтов.
На момент публикации данной серии случаев наиболее длительный период профилактического применения концентрата ПС составил 17 лет[4].
Побочные эффекты встречались редко и были ограничены:
локальным образованием гематомы,
локальным инфицированием,
фиброзом подкожной жировой клетчатки в месте инъекции.
Несмотря на длительность применения концентрата ПС, о формировании ингибирующих антител не сообщалось[9].
Таким образом, применение концентрата ПС в виде подкожных инфузий выглядит привлекательной альтернативой внутривенному пути введения данного препарата.
Несмотря на разнообразие терапевтических режимов, описанных в литературе, в целом, складывается впечатление, что наиболее эффективным режимом применения концентрата ПС является инициальная терапия с применением внутривенного пути введения в дозе 100–120 МЕ/кг и переходом на поддерживающие внутривенные введения в дозе не менее 50 МЕ/кг каждые 6 часов с целью поддержания остаточной активности ПС не менее 25%, в дальнейшем, возможно постепенное увеличение интервалов дозирования и перевод пациента на подкожные введения концентрата ПС.
При этом дозы в пределах 200–350 МЕ/кг, вводимые подкожно каждый 2–3-й день, позволяют поддерживать остаточную активность ПС не менее 20% и избежать тромботических эпизодов.
По-видимому, параллельное назначение антикоагулянтов позволяет снизить разовую дозу концентрата протеина С, однако не позволяет удерживать достаточную остаточную активность ПС, что может быть критически важно, особенно в ситуациях высокого тромботического риска[3,4,10].
Так или иначе, подбор режима заместительной профилактики концентратом, а также решение вопроса о необходимости и объеме антикоагулянтной профилактики зависят от конкретной клинической ситуации и должны учитывать потенциальные риски тромботических и других осложнений заболевания и его лечения.
Список литературы:
- Minford A, Brandão LR, Othman M, et al. Diagnosis and management of severe congenital protein C deficiency (SCPCD): Communication from the SSC of the ISTH [published correction appears in J Thromb Haemost. 2022 Oct;20(10):2449].
- de Kort E.H., Vrancken S.L., van Heijst A.F., Binkhorst M., Cuppen M.P., Brons P.P. Long-term subcutaneous protein C replacement in neonatal severe protein C deficiency. Pediatrics. 2011;127:e1338–e1342. doi: 10.1542/peds.2009-2913.
- Mathias M., Khair K., Burgess C., Liesner R. Subcutaneous administration of protein C concentrate. Pediatr Hematol Oncol. 2004;21:551–556. doi: 10.1080/08880010490477365.
- Minford A., Behnisch W., Brons P., David M., Gomez Gomez N., Hertfelder H.J., et al. Subcutaneous protein C concentrate in the management of severe protein C deficiency--experience from 12 centres. Br J Haematol. 2014;164:414–421. doi: 10.1111/bjh.12640.
- Boey J.P., Jolley A., Nicholls C., Lerda N., Duncan E., Gallus A., et al. Novel protein C gene mutation in a compound heterozygote resulting in catastrophic thrombosis in early adulthood: diagnosis and long-term treatment with subcutaneous protein C concentrate. Br J Haematol. 2016;172:811–813. doi: 10.1111/bjh.13538.
- Dreyfus M., Masterson M., David M., Rivard G.E., Müller F.M., Kreuz W., et al. Replacement therapy with a monoclonal antibody purified protein C concentrate in newborns with severe congenital protein C deficiency. Semin Thromb Hemost. 1995;21:371–381. doi: 10.1055/s-2007-1000658.
- Sanz-Rodriguez C., Gil-Fernández J.J., Zapater P., Pinilla I., Granados E., Gómez-G de Soria V., et al. Long-term management of homozygous protein C deficiency: replacement therapy with subcutaneous purified protein C concentrate. Thromb Haemost. 1999;81:887–890.
- Shah R., Ferreira P., Karmali S., Le D. Severe congenital protein C deficiency: practical aspects of management. Pediatr Blood Cancer. 2016;63:1488–1490. doi: 10.1002/pbc.25997.
- Siffel C, Wadhwa A, Tongbram V, Ogongo MK, Sliwka H, Gazda HT, Turecek PL. Comprehensive literature review of protein C concentrate use in patients with severe congenital protein C deficiency. Res Pract Thromb Haemost. 2024 Aug 5;8(6):102542.
- Pöschl J., Behnisch W., Beedgen B., Kuss N. Case report: successful long-term management of a low-birth weight preterm infant with compound heterozygous protein C deficiency with subcutaneous protein C concentrate up to adolescence. Front Pediatr. 2021;9 doi: 10.3389/fped.2021.591052.