Роль фармакокинетических
методов исследования

при лечении недостаточности антитромбина III

Антитромбин III (антитромбин, АТ) — гликопротеин, синтезируемый в печени, с молекулярной массой 58 кДа и содержащий 432 аминокислотных остатка, принадлежит к суперсемейству серпинов (ингибиторов сериновых протеаз)[1].

Он является одним из наиболее важных естественных ингибиторов свертывания крови. В наибольшей степени ингибирует такие факторы как тромбин и фактор Ха, а также факторы IXa, XIa, XIIa, плазмин и комплекс фактор VIIа /тканевой фактор[11].

Активность антитромбина значительно усиливается в присутствии гепарина, а антикоагулянтное действие гепарина зависит от присутствия антитромбина, что делает АТ ключевым компонентом в гепарин-индуцированном процессе антикоагуляции[1,6,9].

Активность антитромбина у взрослых в норме варьирует в диапазоне 80–120%, у новорожденных она составляет около 40–60%[1,3,5].

Снижение активности AT может быть следствием врожденных или приобретенных состояний, таких как[3]:

врожденная недостаточность антитромбина,

печеночная недостаточность,

сепсис,

ДВС-синдром,

тяжелый инфекционный процесс,

серьезные хирургические вмешательства.

Поскольку снижение активности AT связано с повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений, заместительная терапия концентратом антитромбина рекомендуется пациентам с его недостаточностью, особенно при наличии состоявшегося тромбоза или его высоком риске[5,10].

Концентрат антитромбина III является важным препаратом для коррекции врожденной и приобретенной недостаточности АТ.

Препарат получают из плазмы крови здоровых доноров, обработанной с помощью модифицированного этанолового разделения по методу Cohn с последующим проведением вирусинактивации методом нагревания[5,7,8].

Фармакотерапевтическая эффективность АТ зависит от точной дозировки, поддержания терапевтического уровня активности в плазме и минимизации рисков тромботических осложнений.

Фармакокинетические методы исследования играют ключевую роль в оценке распределения, клиренса и биодоступности препарата, что особенно важно при проведении персонализированной терапии.

Концентрат антитромбина характеризуется 100%-ной биодоступностью, скорость распределения в сосудистом русле зависит от исходного уровня недостаточности антитромбина и наличия факторов, увеличивающих его потребление. Препарат демонстрирует низкий объем распределения (Vd ~ 0,05–0,08 л/кг), может быть описан однокамерной моделью, при которой распределение антитромбина осуществляется преимущественно в сосудистом русле, однако при критических состояниях (сепсис, травма, ДВС-синдром) может происходить увеличение Vd из-за утечки белка через эндотелиальные дефекты[3,4,5].

В обычных условиях период полувыведения концентрата АТ составляет 1,5–2,5 дня, но в условиях приобретенной недостаточности при проведении гепаринотерапии, сепсисе, в условиях ДВС-синдрома период полувыведения может быть значительно короче, сокращаясь до нескольких часов[3,6].

Кинетика элиминации препарата соответствует первому порядку, клиренс составляет в среднем 0,129 (0,111–0,147) Л ч−1, данный параметр возрастает у пациентов с высоким риском тромбообразования, что требует увеличения дозировки концентрата АТ.

Исследование активности антитромбина в испытуемом образце крови определяют путем сравнения его способности инактивировать тромбин в присутствии избытка гепарина с такой же способностью стандартного образца антитромбина III человека (концентрат), калиброванного в международных единицах.

Различные количества испытуемого образца смешивают с определенным количеством тромбина и определяют остаточную активность тромбина с использованием подходящего хромогенного субстрата[2].

Расчет необходимой дозы антитромбина основан на эмпирических данных о том, что 1 ME антитромбина на 1 кг массы тела повышает активность антитромбина в плазме приблизительно на 2%.

Начальная необходимая доза (МЕ) рассчитывается по следующей формуле[1,5]:

(

Целевая активность

—

Исходная активность [%]

)

Масса тела (кг)

0,5

Однако, основываясь на реальном клиническом опыте, повышение активности антитромбина, особенно у детей раннего возраста, в условиях выраженного его потребления может быть ниже, что необходимо учитывать при расчете дозировки.

Обычно для достижения целевого значения АТ в плазме больного в таких случаях можно использовать индекс 0,7–1,0, а не 0,5, как представлено в формуле выше. Начальная целевая активность антитромбина зависит от клинической ситуации, но ее следует поддерживать на уровне выше 80% на всем протяжении курса лечения, если только клинические особенности не будут указывать на необходимость поддержания другого эффективного уровня[1].

При этом с учетом высокой скорости потребления антитромбина III при острых состояниях: ДВС-синдроме, сепсисе, инфекционном процессе и т. д. — требуется обязательный мониторинг активности АТ, который следует проводить:

сразу перед введением препарата (для определения остаточной активности),

каждые 4 часа в течение первых суток (с учетом укороченного периода полувыведения),

затем два раза в сутки до момента стабилизации уровня АТ.

Во всех случаях повторных введений концентрата антитромбина рекомендуется проводить периодический лабораторный мониторинг активности АТ:

перед введением (определение остаточной концентрации);

через 15–30 минут после введения (оценка пиковой активности);

далее — через 12–36 часов (определение периода полувыведения), в зависимости от конкретной клинической ситуации.

При стабильной активности препарата дальнейший контроль понадобится не чаще чем раз в 1–2 недели.

При этом необходимо сопоставлять полученные результаты с клинической картиной, дозой и временем введения концентрата АТ.

Прием антикоагулянтов также может требовать контроль активности АТ.

В случае использования производных гепарина необходимо ее отслеживать каждые 12–24 часа (с учетом того, что гепарин может снижать АТ, а также что АТ является кофактором для гепарина), для антагонистов витамина К при стабильной концентрации достаточно 1 раза в неделю.

Таким образом, применение фармакокинетических методов лабораторной оценки заместительной терапии недостаточности АТ позволяет выбрать наиболее эффективный и безопасный режим лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации и создать условия для регулируемой нормо- или гипокоагуляции у пациента.

Список литературы:

Государственный реестр лекарственных средств — инструкция по медицинскому применению препарата Антитромбин III. — URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/2024/12/17/1512010/e3188c9e-6c76-45b3-b9cd-745623e804e7.pdf (Дата обращения: 03.02.2025). — Текст : электронный.
ОФС — Количественное определение антитромбина III человека. — URL: https://eec.eaeunion.org/upload/medialibrary/3c7/5xe6gw9rshvb0p1eo9v8s8299iqblfon/OFS-Kolichestvennoe-opredelenie-antitrombina-III-cheloveka.pdf (Дата обращения: 05.02.2025). — Текст : электронный.
Pharmacokinetics of human antithrombin III concentrate in the immediate postoperative period after liver transplantation / B. R. Kim, J. Oh, K. Yu, H. G. Ryu // British Journal of Clinical Pharmacology. – 2020. – Т. 86. – № 5. – С. 923-932.
Population pharmacokinetics of human antithrombin concentrate in paediatric patients / B. S. Moffett, R. Diaz, M. Galati [и др.] // British Journal of Clinical Pharmacology. – 2017. – Т. 83. – № 11. – С. 2450-2457.
Recommendations for the use of antithrombin concentrates and prothrombin complex concentrates / G. Liumbruno, F. Bennardello, A. Lattanzio [и др.] // Blood Transfusion. – 2009. – Т. 7. – № 4. – С. 325-334.
Effect of High-dose Antithrombin Supplementation in Patients with Septic Shock and Disseminated Intravascular Coagulation / Y.-J. Kim, B. S. Ko, S. Y. Park [et al.] // Scientific Reports. – 2019. – Vol. 9. – № 1. – P. 16626.
Cohn, E. J. Preparation and properties of serum and plasma proteins; a system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein components of biological tissues and fluids / E. J. Cohn, L. E. Strong // Journal of the American Chemical Society. – 1946. – Т. 68. – С. 459-475.
Hoffman, D. L. Purification and large-scale preparation of antithrombin III / D. L. Hoffman // The American Journal of Medicine. – 1989. – Т. 87. – № 3B. – С. 23S-26S.
Low plasma levels of antithrombin III in the early post-operative period following pediatric liver transplantation: should they be replaced? A single-center pilot study / J. Quintero, J. Ortega, M. Miserachs [и др.] // Pediatric Transplantation. – 2014. – Т. 18. – № 2. – С. 185-189.
Rodgers, G. M. Role of antithrombin concentrate in treatment of hereditary antithrombin deficiency. An update / G. M. Rodgers // Thrombosis and Haemostasis. – 2009. – Т. 101. – № 5. – С. 806-812.
Rosenberg, R. D. Actions and interactions of antithrombin and heparin / R. D. Rosenberg // The New England Journal of Medicine. – 1975. – Т. 292. – № 3. – С. 146-151.

VV-MEDMAT-118300 март 2025