Скачать PDF версию статьи?
Да Нет

Врожденная недостаточность
антитромбина III —

важнейший фактор риска у детей

Артериальные и венозные тромбозы у детей

Встречаются в 0,26–0,64 случая на 10 000 детей в год, при этом распространённость только венозных тромбозов (ВТ) у детей составляет 0,07–0,14 случая на 10 000 детей в год, а большинство случаев приходится на период новорожденности[1,3,16,21].

За последние десятилетия отмечается рост частоты встречаемости ВТ у детей, особенно среди пациентов, получающих стационарное лечение.

Так, частота ВТ среди таких пациентов выросла в 20 раз за последние 30 лет[18,21]:

с 5,3 случая на 10 000 госпитализированных детей в 1990-х годах

до 106 случаев на 10 000 пациентов в 2019 году

Большинство тромбозов имеют спровоцированный характер, важнейшими факторами риска являются наличие ЦВК, тяжелого заболевания или состояния, требующего стационарного лечения, однако часть тромбозов могут возникать спонтанно, именно в этих случаях наследственные тромбофилии имеют ведущую роль[1].

В неонатальном периоде и раннем детстве наблюдается сниженный уровень природных антикоагулянтов (антитромбин, протеины C и S) по сравнению с уровнем у взрослых, что само по себе создает предрасположенность к гиперкоагуляции[19].

Кроме того, эндотелиальная дисфункция, обусловленная недоношенностью или сопутствующими заболеваниями, может усиливать протромботический потенциал.

Антитромбин III — гликопротеин, физиологический природный антикоагулянт, ингибирующий прокоагулянтные сериновые протеазы, такие как фактор IIа, IX, X и XI[17].

Антитромбин является специфическим ингибитором, который при взаимодействии с гепарансульфатом или экзогенным гепарином катализирует связывание антитромбина с его мишенями, значительно увеличивая скорость ингибирования сериновых протеаз, что препятствует избыточной активации коагуляции.

Недостаток антитромбина (как врожденный, так и приобретенный) может привести к гиперкоагуляции и повышенному риску образования венозных тромбозов[20].

В 1965 году была изучена семья, у которой отмечалась недостаточность АТ (активность была снижена до половины от нормального уровня) с развитием венозных тромбозов[7].

Наследственная недостаточность АТ является аутосомно-доминантным заболеванием, распространенность которого в общей популяции оценивается от 0,02% до 0,2%[12], однако среди пациентов с развившимся ВТ либо тромбоэмболией легочной артерии распространенность варьирует от 1% до 5%[4,6].

Наследственная недостаточность АТ ассоциирована с наиболее выраженным риском развития тромбоза: при нем практически 60% тромботических событий являются неспровоцированными, а остальные 40% связаны с транзиторными факторами риска[14].

Выделяют количественные (тип I) и качественные (тип II) дефекты, приводящие к врожденной недостаточности антитромбина III, вызванные нонсенс-мутациями или нарушениями сплайсинга в гене SERPINC1 при I типе, или миссенс-мутациями в этом гене при II типе[5,10].

При I типе

уровень антигена антитромбина и его активность одинаково снижены, в то время как при II типе уровень антигена АТ остается нормальным, но его активность снижена в результате нарушенной функции белка[2,8].

Тип II

врожденной недостаточности антитромбина является более частым в популяции (в 88% случаев отмечается тип II и в 12% тип I), однако выявление I типа преобладает среди пациентов с развившимися тромбозами, что приводит к тому, что отмечается недостаточная выявляемость врожденной недостаточности II типа, особенно в случаях, когда у пациента нет отягощенного семейного анамнеза по тромботическим осложнениям[15].

Ранняя диагностика недостаточности антитромбина у детей особенно важна, так как своевременная профилактическая терапия (например, применение концентратов антитромбина или антикоагулянтная терапия) может значительно снизить риск тромботических осложнений.

Скрининг на недостаточность антитромбина рекомендован у детей с семейным анамнезом, отягощенным по тромботическим эпизодам в возрасте до 50 лет, а также при необъяснимых эпизодах тромбоза в молодом возрасте.

На сегодняшний день недостаточность антитромбина является наиболее значимым фактором риска тромбозов при тромбофилии[9].

Недостаточность антитромбина повышает риск развития ВТ в 9,44 раза.

Рецидивирующего ВТ в 3 раза по сравнению с контрольной группой.

В работе B. de la Morena-Barrio[11] было продемонстрировано, что до 7,5% пациентов с недостаточностью АТ < 80% могут иметь ВТ в возрасте до 19 лет.

При этом, говоря о врожденной недостаточности АТ, необходимо отметить, что в популяции практически не встречаются пациенты с недостаточностью АТ < 30%, а даже незначительное снижение активности АТ значимо повышает риск повторных тромботических эпизодов у взрослых, что подтверждает значимость недостаточности[13,22].  

Список литературы:

  1. Жарков П. А. Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями (обзор литературы) / П. А. Жарков, А. Г. Румянцев, Г. А. Новичкова // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). – 2015. – Т. 2. – № 1. – С. 66-74.
  2. Antithrombin deficiency as a still underdiagnosed thrombophilia: a primer for internists / C. Bravo-Pérez, M. E. de la Morena-Barrio, V. Vicente, J. Corral // Polish Archives of Internal Medicine. – 2020. – Vol. 130. – № 10. – P. 868-877.
  3. Chalmers, E. A. Epidemiology of venous thromboembolism in neonates and children : Special Issue on Pediatrics / E. A. Chalmers // Thrombosis Research. – 2006. – Vol. 118. – № 1. – P. 3-12.
  4. Colucci, G. Thrombophilia screening revisited: an issue of personalized medicine / G. Colucci, D. A. Tsakiris // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. – 2020. – Vol. 49. – № 4. – P. 618-629.
  5. Defects of splicing in antithrombin deficiency / M. E. de la Morena‐Barrio, R. López‐Gálvez, I. Martínez‐Martínez [et al.] // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. – 2017. – Vol. 1. – № 2. – P. 216-222.
  6. Different Risks of Thrombosis in Four Coagulation Defects Associated With Inherited Thrombophilia: A Study of 150 Families / I. Martinelli, P. M. Mannucci, V. De Stefano [et al.] // Blood. – 1998. – Vol. 92. – № 7. – P. 2353-2358.
  7. Egeberg, O. Inherited Antithrombin Deficiency Causing Thrombophilia / O. Egeberg // Thrombosis and Haemostasis. – 2018. – Vol. 13. – P. 516-530.
  8. Full-length antithrombin frameshift variant with aberrant C-terminus causes endoplasmic reticulum retention with a dominant-negative effect / C. Bravo-Pérez, M. Toderici, J. E. Chambers [et al.] // JCI insight. – 2022. – Vol. 7. – № 19. – P. e161430.
  9. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies / G. Young, M. Albisetti, M. Bonduel [et al.] // Circulation. – 2008. – Vol. 118. – № 13. – P. 1373-1382.
  10. Impact of the type of SERPINC1 mutation and subtype of antithrombin deficiency on the thrombotic phenotype in hereditary antithrombin deficiency / B. Luxembourg, A. Pavlova, C. Geisen [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. – 2017. – Vol. 112. – P. 249-257.
  11. Incidence and features of thrombosis in children with inherited antithrombin deficiency / B. de la Morena-Barrio, C. Orlando, M. E. de la Morena-Barrio [et al.] // Haematologica. – 2019. – Vol. 104. – № 12. – P. 2512-2518.
  12. Marco-Rico, A. Antithrombin Deficiency and Thrombosis: A Wide Clinical Scenario Reported in a Single Institution / A. Marco-Rico, P. Marco-Vera // Journal of Blood Medicine. – 2023. – Vol. 14. – P. 499-506.
  13. Mild Antithrombin Deficiency and Risk of Recurrent Venous Thromboembolism / M. N. D. Di Minno, F. Dentali, R. Lupoli, W. Ageno // Circulation. – 2014. – Vol. 129. – № 4. – P. 497-503.
  14. Pabinger, I. How I treat patients with hereditary antithrombin deficiency / I. Pabinger, J. Thaler // Blood. – 2019. – Vol. 134. – № 26. – P. 2346-2353.
  15. Patnaik, M. M. Inherited antithrombin deficiency: a review / M. M. Patnaik, S. Moll // Haemophilia: The Official Journal of the World Federation of Hemophilia. – 2008. – Vol. 14. – № 6. – P. 1229-1239.
  16. Recommendations for standardized definitions, clinical assessment, and future research in pediatric clinically unsuspected venous thromboembolism: Communication from the ISTH SSC subcommittee on pediatric and neonatal thrombosis and hemostasis / M. Betensky, K. Kulkarni, M. Rizzi [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. – 2022. – Vol. 20. – № 7. – P. 1729-1734.
  17. Rosenberg, R. D. The Purification and Mechanism of Action of Human Antithrombin-Heparin Cofactor / R. D. Rosenberg, P. S. Damus // Journal of Biological Chemistry. – 1973. – Vol. 248. – № 18. – P. 6490-6505.
  18. The Continued Rise of Venous Thromboembolism Across US Children's Hospitals / S. H. O'Brien, J. R. Stanek, C. M. Witmer, L. Raffini // Pediatrics. – 2022. – Vol. 149. – № 3. – P. e2021054649.
  19. The Hemostatic System in Newborns and the Risk of Neonatal Thrombosis / J. Khizroeva, A. Makatsariya, A. Vorobev [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2023. – Vol. 24. – № 18. – P. 13864.
  20. Thrombin generation capacity is enhanced by low antithrombin activity and depends on the activity of the related coagulation factors / T. Tsuchida, M. Hayakawa, S. Kawahara, O. Kumano // Thrombosis Journal. – 2022. – Vol. 20. – № 1. – P. 29.
  21. Venous Thromboembolic Complications (VTE) in Children: First Analyses ofthe Canadian Registry of VTE / M. Andrew, M. David, M. Adams [et al.] // Blood. – 1994. – Vol. 83. – № 5. – P. 1251-1257.
  22. Caspers M, Pavlova A, Driesen J, et al. Deficiencies of antithrombin, protein C and protein S - practical experience in genetic analysis of a large patient cohort. Thromb Haemost. 2012;108(2):247-257. doi:10.1160/TH11-12-0875.

VV-MEDMAT-118304 март 2025


Артериальные и венозные тромбозы у детей

Встречаются в 0,26–0,64 случая на 10 000 детей в год, при этом распространённость только венозных тромбозов (ВТ) у детей составляет 0,07–0,14 случая на 10 000 детей в год, а большинство случаев приходится на период новорожденности[1,3, 16,21].

За последние десятилетия отмечается рост частоты встречаемости ВТ у детей, особенно среди пациентов, получающих стационарное лечение.

Так, частота ВТ среди таких пациентов выросла в 20 раз за последние 30 лет[18,21]:

с 5,3 случая на 10 000 госпитализированных детей в 1990-х годах

до 106 случаев на 10 000 пациентов в 2019 году


Большинство тромбозов имеют спровоцированный характер, важнейшими факторами риска являются наличие ЦВК, тяжелого заболевания или состояния, требующего стационарного лечения, однако часть тромбозов могут возникать спонтанно, именно в этих случаях наследственные тромбофилии имеют ведущую роль[1].


В неонатальном периоде и раннем детстве наблюдается сниженный уровень природных антикоагулянтов (антитромбин, протеины C и S) по сравнению с уровнем у взрослых, что само по себе создает предрасположенность к гиперкоагуляции[19].

Кроме того, эндотелиальная дисфункция, обусловленная недоношенностью или сопутствующими заболеваниями, может усиливать протромботический потенциал.


Антитромбин III — гликопротеин, физиологический природный антикоагулянт, ингибирующий прокоагулянтные сериновые протеазы, такие как фактор IIа, IX, X и XI[17].

Антитромбин является специфическим ингибитором, который при взаимодействии с гепарансульфатом или экзогенным гепарином катализирует связывание антитромбина с его мишенями, значительно увеличивая скорость ингибирования сериновых протеаз, что препятствует избыточной активации коагуляции.

Недостаток антитромбина (как врожденный, так и приобретенный) может привести к гиперкоагуляции и повышенному риску образования венозных тромбозов[20].


В 1965 году была изучена семья, у которой отмечалась недостаточность АТ (активность была снижена до половины от нормального уровня) с развитием венозных тромбозов[7].

Наследственная недостаточность АТ является аутосомно-доминантным заболеванием, распространенность которого в общей популяции оценивается от 0,02% до 0,2%[12], однако среди пациентов с развившимся ВТ либо тромбоэмболией легочной артерии распространенность варьирует от 1% до 5%[4,6].


Наследственная недостаточность АТ ассоциирована с наиболее выраженным риском развития тромбоза: при нем практически 60% тромботических событий являются неспровоцированными, а остальные 40% связаны с транзиторными факторами риска[14].


Выделяют количественные (тип I) и качественные (тип II) дефекты, приводящие к врожденной недостаточности антитромбина III, вызванные нонсенс-мутациями или нарушениями сплайсинга в гене SERPINC1 при I типе, или миссенс-мутациями в этом гене при II типе[5,10].


При I типе

уровень антигена антитромбина и его активность одинаково снижены, в то время как при II типе уровень антигена АТ остается нормальным, но его активность снижена в результате нарушенной функции белка[2,8].


Тип II

врожденной недостаточности антитромбина является более частым в популяции (в 88% случаев отмечается тип II и в 12% тип I), однако выявление I типа преобладает среди пациентов с развившимися тромбозами, что приводит к тому, что отмечается недостаточная выявляемость врожденной недостаточности II типа, особенно в случаях, когда у пациента нет отягощенного семейного анамнеза по тромботическим осложнениям[15].

Ранняя диагностика недостаточности антитромбина у детей особенно важна, так как своевременная профилактическая терапия (например, применение концентратов антитромбина или антикоагулянтная терапия) может значительно снизить риск тромботических осложнений.

Скрининг на недостаточность антитромбина рекомендован у детей с семейным анамнезом, отягощенным по тромботическим эпизодам в возрасте до 50 лет, а также при необъяснимых эпизодах тромбоза в молодом возрасте.


На сегодняшний день недостаточность антитромбина является наиболее значимым фактором риска тромбозов при тромбофилии[9].

Недостаточность антитромбина повышает риск развития ВТ в 9,44 раза.

Рецидивирующего ВТ в 3 раза по сравнению с контрольной группой.


В работе B. de la Morena-Barrio11 было продемонстрировано, что до 7,5% пациентов с недостаточностью АТ < 80% могут иметь ВТ в возрасте до 19 лет.

При этом, говоря о врожденной недостаточности АТ, необходимо отметить, что в популяции практически не встречаются пациенты с недостаточностью АТ < 30%, а даже незначительное снижение активности АТ значимо повышает риск повторных тромботических эпизодов у взрослых, что подтверждает значимость недостаточности[13,22].  


Список литературы:

  1. Жарков П. А. Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями (обзор литературы) / П. А. Жарков, А. Г. Румянцев, Г. А. Новичкова // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). – 2015. – Т. 2. – № 1. – С. 66-74.
  2. Antithrombin deficiency as a still underdiagnosed thrombophilia: a primer for internists / C. Bravo-Pérez, M. E. de la Morena-Barrio, V. Vicente, J. Corral // Polish Archives of Internal Medicine. – 2020. – Vol. 130. – № 10. – P. 868-877.
  3. Chalmers, E. A. Epidemiology of venous thromboembolism in neonates and children : Special Issue on Pediatrics / E. A. Chalmers // Thrombosis Research. – 2006. – Vol. 118. – № 1. – P. 3-12.
  4. Colucci, G. Thrombophilia screening revisited: an issue of personalized medicine / G. Colucci, D. A. Tsakiris // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. – 2020. – Vol. 49. – № 4. – P. 618-629.
  5. Defects of splicing in antithrombin deficiency / M. E. de la Morena‐Barrio, R. López‐Gálvez, I. Martínez‐Martínez [et al.] // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. – 2017. – Vol. 1. – № 2. – P. 216-222.
  6. Different Risks of Thrombosis in Four Coagulation Defects Associated With Inherited Thrombophilia: A Study of 150 Families / I. Martinelli, P. M. Mannucci, V. De Stefano [et al.] // Blood. – 1998. – Vol. 92. – № 7. – P. 2353-2358.
  7. Egeberg, O. Inherited Antithrombin Deficiency Causing Thrombophilia / O. Egeberg // Thrombosis and Haemostasis. – 2018. – Vol. 13. – P. 516-530.
  8. Full-length antithrombin frameshift variant with aberrant C-terminus causes endoplasmic reticulum retention with a dominant-negative effect / C. Bravo-Pérez, M. Toderici, J. E. Chambers [et al.] // JCI insight. – 2022. – Vol. 7. – № 19. – P. e161430.
  9. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies / G. Young, M. Albisetti, M. Bonduel [et al.] // Circulation. – 2008. – Vol. 118. – № 13. – P. 1373-1382.
  10. Impact of the type of SERPINC1 mutation and subtype of antithrombin deficiency on the thrombotic phenotype in hereditary antithrombin deficiency / B. Luxembourg, A. Pavlova, C. Geisen [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. – 2017. – Vol. 112. – P. 249-257.
  11. Incidence and features of thrombosis in children with inherited antithrombin deficiency / B. de la Morena-Barrio, C. Orlando, M. E. de la Morena-Barrio [et al.] // Haematologica. – 2019. – Vol. 104. – № 12. – P. 2512-2518.
  12. Marco-Rico, A. Antithrombin Deficiency and Thrombosis: A Wide Clinical Scenario Reported in a Single Institution / A. Marco-Rico, P. Marco-Vera // Journal of Blood Medicine. – 2023. – Vol. 14. – P. 499-506.
  13. Mild Antithrombin Deficiency and Risk of Recurrent Venous Thromboembolism / M. N. D. Di Minno, F. Dentali, R. Lupoli, W. Ageno // Circulation. – 2014. – Vol. 129. – № 4. – P. 497-503.
  14. Pabinger, I. How I treat patients with hereditary antithrombin deficiency / I. Pabinger, J. Thaler // Blood. – 2019. – Vol. 134. – № 26. – P. 2346-2353.
  15. Patnaik, M. M. Inherited antithrombin deficiency: a review / M. M. Patnaik, S. Moll // Haemophilia: The Official Journal of the World Federation of Hemophilia. – 2008. – Vol. 14. – № 6. – P. 1229-1239.
  16. Recommendations for standardized definitions, clinical assessment, and future research in pediatric clinically unsuspected venous thromboembolism: Communication from the ISTH SSC subcommittee on pediatric and neonatal thrombosis and hemostasis / M. Betensky, K. Kulkarni, M. Rizzi [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. – 2022. – Vol. 20. – № 7. – P. 1729-1734.
  17. Rosenberg, R. D. The Purification and Mechanism of Action of Human Antithrombin-Heparin Cofactor / R. D. Rosenberg, P. S. Damus // Journal of Biological Chemistry. – 1973. – Vol. 248. – № 18. – P. 6490-6505.
  18. The Continued Rise of Venous Thromboembolism Across US Children's Hospitals / S. H. O'Brien, J. R. Stanek, C. M. Witmer, L. Raffini // Pediatrics. – 2022. – Vol. 149. – № 3. – P. e2021054649.
  19. The Hemostatic System in Newborns and the Risk of Neonatal Thrombosis / J. Khizroeva, A. Makatsariya, A. Vorobev [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2023. – Vol. 24. – № 18. – P. 13864.
  20. Thrombin generation capacity is enhanced by low antithrombin activity and depends on the activity of the related coagulation factors / T. Tsuchida, M. Hayakawa, S. Kawahara, O. Kumano // Thrombosis Journal. – 2022. – Vol. 20. – № 1. – P. 29.
  21. Venous Thromboembolic Complications (VTE) in Children: First Analyses ofthe Canadian Registry of VTE / M. Andrew, M. David, M. Adams [et al.] // Blood. – 1994. – Vol. 83. – № 5. – P. 1251-1257.
  22. Caspers M, Pavlova A, Driesen J, et al. Deficiencies of antithrombin, protein C and protein S - practical experience in genetic analysis of a large patient cohort. Thromb Haemost. 2012;108(2):247-257. doi:10.1160/TH11-12-0875.