это быстро прогрессирующее тромботическое заболевание, поражающее новорожденных и детей младшего возраста, при котором наблюдается геморрагический инфаркт кожи и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), что обуславливает высокую смертность и формирование тяжелых отдаленных последствий для здоровья.
Раннее выявление и диагностика первичной причины МП могут предотвратить эти неблагоприятные исходы.
Первоначальными клиническими проявлениями МП являются четко очерченные эритематозные пятна, которые быстро увеличиваются в размере, образуя неправильной формы центральные участки сине-черного геморрагического некроза.
Прогрессирующие участки центрального некроза обычно окружены тонкой каймой эритемы, которая переходит на соседнюю незатронутую кожу.
Кровоизлияние в некротизированную дерму приводит к тому, что очаги поражения становятся болезненными, темными и выпуклыми, иногда с образованием пузырьков или булл (рис. 1).
Хотя при быстром начале терапии ранние поражения кожи могут быть обратимыми, в большинстве случаев, они прогрессируют в течение 24–48 часов вплоть до полного некроза кожи или более обширного некроза мягких тканей, что может потребовать хирургического вмешательства, вплоть до фасциотомии или ампутации.
Заболевание также может сопровождаться тромбозом артерий глаз, головного мозга и других локализаций[1,2].
Триггером для развития МП могут быть инфекционные и неинфекционные факторы.
Развитие МП у новорожденных или детей младшего возраста может быть характерным признаком тяжелого течения сепсиса и является основным признаком менингококковой септицемии, которая осложняется МП в 10–20% случаев.
Реже МП осложняет стрептококковый, гемофильный и стафилококковый сепсис, особенно у пациентов с аспленией.
Также МП может возникать вследствие формирования антител к протеину С или S на фоне течения других инфекций, особенно вызванных возбудителем Varicella zoster[1].
Возникновение инфекционно-опосредованной МП может возникать как на фоне неглубокой недостаточности протеина С или S, так и вообще без такового. То же относится и к случаям МП на фоне онкологического заболевания или хирургического вмешательства.
Врожденная недостаточность ПС (ВНПС) вызвана мутациями в гене PROC.
Частота ВНПС у здоровых людей в общей популяции составляет примерно 0,2–0,5%.
Большинство пациентов с ВНПС представлены гетерозиготными носителями мутаций в гене PROC. ВНПС является тромбофилией высокого риска.
Тяжелая ВНПС — это аутосомно‐рецессивное заболевание, связанное с биаллельными вариантами потери функции в гене PROC.
Расчетная распространенность тяжелой ВНПС составляет 1 на 4 миллиона новорожденных. Наблюдаемая распространенность ниже, вследствие, вероятнее недиагностированных потерь в антенатальном и раннем неонатальном периоде[3].
Клинические проявления тяжелой ВНПС включают МП, развивающуюся обычно в течение нескольких часов или дней после рождения и прогрессирующую вплоть до распространенного некроза кожи. Чаще поражаются:
прилежащие к родовым путям или травмированные в родах участки кожи (например: стопы, ягодицы, затылок и др.),
наружные половые органы,
пальцы и конечности.
Характерны тяжелые неврологические нарушения вследствие анте-, интра- или постнатальных тромбозов сосудов головного мозга с вторичным перивентрикулярным геморрагическим инфарктом и гидроцефалией.
Распространенным проявлением также является слепота, вызванная вторичным кровоизлиянием в стекловидное тело, отслойкой сетчатки и ишемической атрофией зрительного нерва вследствие тромбоза ретинальных сосудов[1].
Распространенным осложнением тяжелой ВНПС является тромбоз крупных сосудов и полиорганная недостаточность в результате распространенного микрососудистого тромбоза, которые могут наблюдаться и без МП[4].
В случае диагностирования МП новорожденного, ассоциированной с недостаточностью ПС, критически важным является срочное восполнение недостаточности ПС.
Препаратом выбора в данном случае является концентрат ПС.
Применение концентрата ПС лишено недостатков, характерных для свежезамороженной плазмы (СЗП).
Концентрат ПС представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. В отличие от СЗП, препарат стандартизован по содержанию ПС и объему приготовляемого раствора и получен из карантизированной вирус-инактивированной плазмы здоровых доноров, что снижает риск передачи инфекционных агентов.
Стандартизация содержания ПС позволяет проводить расчет необходимой дозы для поддержания целевого значения ПС в плазме пациента.
В настоящее время на территории РФ зарегистрирован единственный концентрат протеина С.
Введение этого препарата в дозе 1 МЕ/кг увеличивает концентрацию ПС в плазме крови примерно на 0,01 МЕ/мл. Период полувыведения концентрата ПС составляет приблизительно 10 ч, но при наличии ДВС‐синдрома этот период может быть сокращен до 2–3 ч.
Нагрузочная доза ПС 120 МЕ/кг обычно позволяет достичь целевого уровня активности ПС в плазме крови в районе 100%. Раствор следует вводить не быстрее, чем 2 мл/мин, а детям весом менее 10 кг – не быстрее, чем 0,2 мл/кг/мин.
Первоначально цель заместительной терапии при МП новорожденного состоит в том, чтобы достичь минимального уровня активности ПС в плазме крови, равного 50%.
Коррекция лечения должна основываться на клиническом ответе, а также изменении лабораторных показателей (в том числе нивелировании лабораторных признаков ДВС-синдрома).
При удовлетворительном ответе возможно постепенное увеличение интервалов между введениями концентрата до 12–24 ч, при этом целевое значение остаточной активности ПС перед следующим введением не должно быть менее 25%.
Проведение заместительной терапии при МП новорожденного должно сопровождаться обязательной антикоагулянтной профилактикой, при этом выбор антикоагулянта, равно как и дозы, будут зависеть от конкретной ситуации, в том числе риска кровотечения на фоне возможного ДВС-синдрома.
В большинстве случаев на фоне первоначальной терапии МП новорожденного необходимо отдавать предпочтение парентеральным антикоагулянтам, при значимых геморрагических рисках — нефракционированному гепарину.
После купирования острых проявлений МПН критически важно продолжить профилактику тромботических событий. Для этих целей могут использоваться[3]:
антикоагулянты,
заместительная профилактика,
их сочетание.
Концентрат ПС вводится внутривенно в разовой дозе не менее 30–50 МЕ/кг каждые 2–3 дня с целью поддержания остаточной активности ПС не ниже 15%[1,3].
Возможно и подкожное введение концентрата ПС.
Первая схема предусматривает применение низких доз (60–230 МЕ/кг) препарата ежедневно.
Вторая — более высоких доз (200–350 МЕ/кг) с интервалом 48 или 72 часа подкожно.
При подкожном введении период полувыведения протеина С увеличивается и составляет приблизительно 16 часов.
Целевой минимальный остаточный уровень протеина С в плазме крови должен составлять 15–25%. В дальнейшем, при достижении достаточного клинического эффекта, могут быть допустимы и более низкие концентрации.
Ввиду повышенного риска тромбообразования на фоне остаточных концентраций экзогенного ПС при заместительной терапии, обычно данный вид терапии сопровождается назначением антикоагулянтов[7].
В случае применения антагонистов витамина К следует иметь в виду, что ПС относится к витамин K-зависимым белкам и назначение варфарина должно осуществляться исключительно в сочетании с адекватной заместительной терапией концентратом ПС.
В противном случае повышение дозы варфарина следует проводить постепенно и непременно на фоне применения терапевтических доз нефракционированного или низкомолекулярного гепарина.
Терапевтический показатель международного нормализованного отношения (МНО) должен быть в диапазоне 3,0–4,0.
Использование варфарина у детей, особенно первых 3–5 лет жизни, ограничено отсутствием необходимой лекарственной формы, что требует частого приготовления порошка из таблеток в форме аптечкой навески.
Кроме того, варфарин имеет множественные лекарственные взаимодействия и его эффективность зависит от поступления витамина К с пищей, что обуславливает необходимость частого лабораторного мониторинга.
В связи с этим у пациентов с глубокой недостаточностью ПС наиболее предпочтительным методом профилактики остается заместительная терапия концентратом ПС[1,3].
Особого внимания заслуживает применение прямых ингибиторов фактора Ха и IIа, однако эффективность данных препаратов у детей с ВНПС системно не исследована.
Особую роль играет и хирургическое лечение, заключающееся в некрэктомии с последующей пластикой раневого дефекта.
В данном случае проведение хирургического этапа и восстановительного периода имеет ряд особенностей. В настоящее время опубликован успешный опыт хирургического лечения последствий МП у 3 детей[2].
При необходимости проведения инвазивных процедур, особенно хирургических вмешательств, у пациентов с ВНПС требуется обязательная профилактика концентратом ПС.
В большинстве случаев может потребоваться предварительная отмена антикоагулянта.
При этом важно, чтобы к моменту отмены и весь перипроцедуральный период активность протеина С была, в идеале, в пределах возрастной нормы пациента, но не ниже 50%.
С этой целью перед отменой антикоагулянтной профилактики рекомендуется:
введение начальной дозы 100 МЕ/кг,
затем поддерживающая доза не менее 30–50 МЕ/кг каждые 12–24 часа.
После минимизации рисков геморрагических осложнений можно возобновить комбинированную терапию антикоагулянтами и профилактические введения концентрата ПС.
Одним из важных лабораторных показателей, косвенно позволяющих оценить наличие активации свертывающей системы крови, является определение концентрации D-димеров[1,3].
Потенциально куративной опцией лечения тяжелой ВНПС является трансплантация печени.
Имеются единичные сообщения об успешной трансплантации печени у детей с ВНПС[5,6].
А
B
C
D
Рисунок 1. Специфическое поражение кожи при фульминантной пурпуре на фоне тяжелой врожденной недостаточности протеина С[1].
На снимках видно прогрессирование поражения кожи от четко очерченной области геморрагического инфаркта вскоре после его появления (А) до некроза кожи (B), заживления (C) и формирования рубца после хирургического вмешательства (D).
Список литературы:
Chalmers E, Cooper P, Forman K, et al. Purpura fulminans: recognition, diagnosis and management. Arch Dis Child. 2011;96(11):1066-1071. doi:10.1136/adc.2010.199919.
Колтунов И. Е., Кешишян Р. А., Петров М. А. и соавт. Хирургическое лечение раневых дефектов при фульминантной пурпуре. Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б. М. Костючёнка. 2017; 4(2): 24–33.
Minford A, Brandão LR, Othman M, et al. Diagnosis and management of severe congenital protein C deficiency (SCPCD): Communication from the SSC of the ISTH [published correction appears in J Thromb Haemost. 2022 Oct;20(10):2449.
Seligsohn U, Berger A, Abend M, et al. Homozygous protein C deficiency manifested by massive venous thrombosis in the newborn. N Engl J Med 1984;310:559–62.
Lee MJ, Kim KM, Kim JS, Kim YJ, Lee YJ, Ghim TT. Long-term survival of a child with homozygous protein C deficiency successfully treated with living donor liver transplantation. Pediatr Transplant. 2009;13(2):251-254.
Boucher, Alexander A., et al. Successful liver transplantation for homozygous protein C deficiency with a type II mutation using a heterozygous living related donor. American Journal of Hematology 93.3 (2018): 462-466.
Minford A., Behnisch W., Brons P., David M., Gomez Gomez N., Hertfelder H.J., et al. Subcutaneous protein C concentrate in the management of severe protein C deficiency--experience from 12 centres. Br J Haematol. 2014;164:414–421. doi: 10.1111/bjh.12640.
VV-MEDMAT-118307 март 2025
Молниеносная (фульминантная) пурпура (МП) —
Это быстро прогрессирующее тромботическое заболевание, поражающее новорожденных и детей младшего возраста, при котором наблюдается геморрагический инфаркт кожи и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), что обуславливает высокую смертность и формирование тяжелых отдаленных последствий для здоровья.
Раннее выявление и диагностика первичной причины МП могут предотвратить эти неблагоприятные исходы.
Первоначальными клиническими проявлениями МП являются четко очерченные эритематозные пятна, которые быстро увеличиваются в размере, образуя неправильной формы центральные участки сине-черного геморрагического некроза.
Прогрессирующие участки центрального некроза обычно окружены тонкой каймой эритемы, которая переходит на соседнюю незатронутую кожу.
Кровоизлияние в некротизированную дерму приводит к тому, что очаги поражения становятся болезненными, темными и выпуклыми, иногда с образованием пузырьков или булл (рис. 1).
Хотя при быстром начале терапии ранние поражения кожи могут быть обратимыми, в большинстве случаев, они прогрессируют в течение 24–48 часов вплоть до полного некроза кожи или более обширного некроза мягких тканей, что может потребовать хирургического вмешательства, вплоть до фасциотомии или ампутации.
Заболевание также может сопровождаться тромбозом артерий глаз, головного мозга и других локализаций[1,2].
Триггером для развития МП могут быть инфекционные и неинфекционные факторы.
Развитие МП у новорожденных или детей младшего возраста может быть характерным признаком тяжелого течения сепсиса и является основным признаком менингококковой септицемии, которая осложняется МП в 10–20% случаев.
Реже МП осложняет стрептококковый, гемофильный и стафилококковый сепсис, особенно у пациентов с аспленией.
Также МП может возникать вследствие формирования антител к протеину С или S на фоне течения других инфекций, особенно вызванных возбудителем Varicella zoster[1].
Возникновение инфекционно-опосредованной МП может возникать как на фоне неглубокой недостаточности протеина С или S, так и вообще без такового. То же относится и к случаям МП на фоне онкологического заболевания или хирургического вмешательства.
Врожденная недостаточность ПС (ВНПС) вызвана мутациями в гене PROC.
Частота ВНПС у здоровых людей в общей популяции составляет примерно 0,2–0,5%.
Большинство пациентов с ВНПС представлены гетерозиготными носителями мутаций в гене PROC. ВНПС является тромбофилией высокого риска.
Тяжелая ВНПС — это аутосомно‐рецессивное заболевание, связанное с биаллельными вариантами потери функции в гене PROC.
Расчетная распространенность тяжелой ВНПС составляет 1 на 4 миллиона новорожденных. Наблюдаемая распространенность ниже, вследствие, вероятнее недиагностированных потерь в антенатальном и раннем неонатальном периоде[3].
Клинические проявления тяжелой ВНПС включают МП, развивающуюся обычно в течение нескольких часов или дней после рождения и прогрессирующую вплоть до распространенного некроза кожи. Чаще поражаются:
прилежащие к родовым путям или травмированные в родах участки кожи (например: стопы, ягодицы, затылок и др.),
наружные половые органы,
пальцы и конечности.
Характерны тяжелые неврологические нарушения вследствие анте-, интра- или постнатальных тромбозов сосудов головного мозга с вторичным перивентрикулярным геморрагическим инфарктом и гидроцефалией.
Распространенным проявлением также является слепота, вызванная вторичным кровоизлиянием в стекловидное тело, отслойкой сетчатки и ишемической атрофией зрительного нерва вследствие тромбоза ретинальных сосудов[1].
Распространенным осложнением тяжелой ВНПС является тромбоз крупных сосудов и полиорганная недостаточность в результате распространенного микрососудистого тромбоза, которые могут наблюдаться и без МП[4].
В случае диагностирования МП новорожденного, ассоциированной с недостаточностью ПС, критически важным является срочное восполнение недостаточности ПС.
Препаратом выбора в данном случае является концентрат ПС.
Применение концентрата ПС лишено недостатков, характерных для свежезамороженной плазмы (СЗП).
Концентрат ПС представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. В отличие от СЗП, препарат стандартизован по содержанию ПС и объему приготовляемого раствора и получен из карантизированной вирус-инактивированной плазмы здоровых доноров, что снижает риск передачи инфекционных агентов.
Стандартизация содержания ПС позволяет проводить расчет необходимой дозы для поддержания целевого значения ПС в плазме пациента.
В настоящее время на территории РФ зарегистрирован единственный концентрат протеина С.
Введение этого препарата в дозе 1 МЕ/кг увеличивает концентрацию ПС в плазме крови примерно на 0,01 МЕ/мл. Период полувыведения концентрата ПС составляет приблизительно 10 ч, но при наличии ДВС‐синдрома этот период может быть сокращен до 2–3 ч.
Нагрузочная доза ПС 120 МЕ/кг обычно позволяет достичь целевого уровня активности ПС в плазме крови в районе 100%. Раствор следует вводить не быстрее, чем 2 мл/мин, а детям весом менее 10 кг – не быстрее, чем 0,2 мл/кг/мин.
Первоначально цель заместительной терапии при МП новорожденного состоит в том, чтобы достичь минимального уровня активности ПС в плазме крови, равного 50%.
Коррекция лечения должна основываться на клиническом ответе, а также изменении лабораторных показателей (в том числе нивелировании лабораторных признаков ДВС-синдрома).
При удовлетворительном ответе возможно постепенное увеличение интервалов между введениями концентрата до 12–24 ч, при этом целевое значение остаточной активности ПС перед следующим введением не должно быть менее 25%.
Проведение заместительной терапии при МП новорожденного должно сопровождаться обязательной антикоагулянтной профилактикой, при этом выбор антикоагулянта, равно как и дозы, будут зависеть от конкретной ситуации, в том числе риска кровотечения на фоне возможного ДВС-синдрома.
В большинстве случаев на фоне первоначальной терапии МП новорожденного необходимо отдавать предпочтение парентеральным антикоагулянтам, при значимых геморрагических рисках — нефракционированному гепарину.
После купирования острых проявлений МПН критически важно продолжить профилактику тромботических событий. Для этих целей могут использоваться[3]:
антикоагулянты,
заместительная профилактика,
их сочетание.
Концентрат ПС вводится внутривенно в разовой дозе не менее 30–50 МЕ/кг каждые 2–3 дня с целью поддержания остаточной активности ПС не ниже 15%[1,3].
Возможно и подкожное введение концентрата ПС.
Первая схема предусматривает применение низких доз (60–230 МЕ/кг) препарата ежедневно.
Вторая — более высоких доз (200–350 МЕ/кг) с интервалом 48 или 72 часа подкожно.
При подкожном введении период полувыведения протеина С увеличивается и составляет приблизительно 16 часов.
Целевой минимальный остаточный уровень протеина С в плазме крови должен составлять 15–25%. В дальнейшем, при достижении достаточного клинического эффекта, могут быть допустимы и более низкие концентрации.
Ввиду повышенного риска тромбообразования на фоне остаточных концентраций экзогенного ПС при заместительной терапии, обычно данный вид терапии сопровождается назначением антикоагулянтов[7].
В случае применения антагонистов витамина К следует иметь в виду, что ПС относится к витамин K-зависимым белкам и назначение варфарина должно осуществляться исключительно в сочетании с адекватной заместительной терапией концентратом ПС.
В противном случае повышение дозы варфарина следует проводить постепенно и непременно на фоне применения терапевтических доз нефракционированного или низкомолекулярного гепарина.
Терапевтический показатель международного нормализованного отношения (МНО) должен быть в диапазоне 3,0–4,0.
Использование варфарина у детей, особенно первых 3–5 лет жизни, ограничено отсутствием необходимой лекарственной формы, что требует частого приготовления порошка из таблеток в форме аптечкой навески.
Кроме того, варфарин имеет множественные лекарственные взаимодействия и его эффективность зависит от поступления витамина К с пищей, что обуславливает необходимость частого лабораторного мониторинга.
В связи с этим у пациентов с глубокой недостаточностью ПС наиболее предпочтительным методом профилактики остается заместительная терапия концентратом ПС[1,3].
Особого внимания заслуживает применение прямых ингибиторов фактора Ха и IIа, однако эффективность данных препаратов у детей с ВНПС системно не исследована.
Особую роль играет и хирургическое лечение, заключающееся в некрэктомии с последующей пластикой раневого дефекта.
В данном случае проведение хирургического этапа и восстановительного периода имеет ряд особенностей. В настоящее время опубликован успешный опыт хирургического лечения последствий МП у 3 детей[2].
При необходимости проведения инвазивных процедур, особенно хирургических вмешательств, у пациентов с ВНПС требуется обязательная профилактика концентратом ПС.
В большинстве случаев может потребоваться предварительная отмена антикоагулянта.
При этом важно, чтобы к моменту отмены и весь перипроцедуральный период активность протеина С была, в идеале, в пределах возрастной нормы пациента, но не ниже 50%.
С этой целью перед отменой антикоагулянтной профилактики рекомендуется:
введение начальной дозы 100 МЕ/кг,
затем поддерживающая доза не менее 30–50 МЕ/кг каждые 12–24 часа.
После минимизации рисков геморрагических осложнений можно возобновить комбинированную терапию антикоагулянтами и профилактические введения концентрата ПС.
Одним из важных лабораторных показателей, косвенно позволяющих оценить наличие активации свертывающей системы крови, является определение концентрации D-димеров[1,3].
Потенциально куративной опцией лечения тяжелой ВНПС является трансплантация печени.
Имеются единичные сообщения об успешной трансплантации печени у детей с ВНПС[5,6].
А
B
C
D
Рисунок 1. Специфическое поражение кожи при фульминантной пурпуре на фоне тяжелой врожденной недостаточности протеина С[1].
На снимках видно прогрессирование поражения кожи от четко очерченной области геморрагического инфаркта вскоре после его появления (А) до некроза кожи (B), заживления (C) и формирования рубца после хирургического вмешательства (D).
Список литературы:
Chalmers E, Cooper P, Forman K, et al. Purpura fulminans: recognition, diagnosis and management. Arch Dis Child. 2011;96(11):1066-1071. doi:10.1136/adc.2010.199919.
Колтунов И. Е., Кешишян Р. А., Петров М. А. и соавт. Хирургическое лечение раневых дефектов при фульминантной пурпуре. Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б. М. Костючёнка. 2017; 4(2): 24–33.
Minford A, Brandão LR, Othman M, et al. Diagnosis and management of severe congenital protein C deficiency (SCPCD): Communication from the SSC of the ISTH [published correction appears in J Thromb Haemost. 2022 Oct;20(10):2449.
Seligsohn U, Berger A, Abend M, et al. Homozygous protein C deficiency manifested by massive venous thrombosis in the newborn. N Engl J Med 1984;310:559–62.
Lee MJ, Kim KM, Kim JS, Kim YJ, Lee YJ, Ghim TT. Long-term survival of a child with homozygous protein C deficiency successfully treated with living donor liver transplantation. Pediatr Transplant. 2009;13(2):251-254.
Boucher, Alexander A., et al. Successful liver transplantation for homozygous protein C deficiency with a type II mutation using a heterozygous living related donor. American Journal of Hematology 93.3 (2018): 462-466.
Minford A., Behnisch W., Brons P., David M., Gomez Gomez N., Hertfelder H.J., et al. Subcutaneous protein C concentrate in the management of severe protein C deficiency--experience from 12 centres. Br J Haematol. 2014;164:414–421. doi: 10.1111/bjh.12640.
Дальнейшее использование Вами сайта означает принятие Условий его использования, либо Вам следует покинуть сайт. Сайт может использовать файлы
cookie и аналогичные технологии для взаимодействия с Вами. Вы можете согласиться на использование
cookie, нажав кнопку «Соглашаюсь» или
заблокировать их использование, изменив настройки вашего интернет-браузера
