Скачать PDF версию статьи?
Да Нет

Протеин С: роль за пределами
системы гемостаза

Протеин C (ПC) — витамин К-зависимая протеаза, синтезируемая в печени.

ПС циркулирует в плазме крови в виде прекурсора сериновой протеазы, активируется на поверхности эндотелия сосудов при участии тромбин-тромбомодулинового комплекса, трансформируясь в активированный протеин С (аПС).

Вместе со своим кофактором, протеином S, активированный ПС специфически ингибирует факторы Va и VIIIa, что, в свою очередь, снижает выработку тромбина[1,2,5].

Клиническое значение протеина С стало очевидным, когда в 1981 г. продемонстрировали, что врожденная и приобретенная недостаточность этого фактора может значимо увеличивать риск развития тромбоэмболических событий[4].

Помимо центральной роли в регуляции активации свертывания крови, ПС также выполняет важную функцию в модуляции тяжелых системных воспалительных процессов, таких как сепсис, травма и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), благодаря своим цитопротекторным, противовоспалительным, нейропротекторным свойствам, которые будут разобраны далее.

Противовоспалительная активность

Система протеина С также обладает цитопротекторными свойствами, связанными как с ее антикоагулянтной активностью, так и с ингибирующими свойствами, не зависящими от каскада коагуляции.

Образование тромбина может вызывать экспрессию нескольких провоспалительных факторов, например: экспрессию P-селектина или активацию пути NF-κB[9].

Многочисленные цитопротекторные эффекты активированного протеина С включают защиту барьерной функции эндотелия, антиапоптотическую активность, противовоспалительные свойства и изменение экспрессии генов.

Наиболее известный сигнальный путь — это EPCR-aPC-протеаза-активируемый рецептор 1 (PAR1), который играет важную роль в стабилизации барьера эндотелиальных клеток через сфингозин-1-фосфат (S1P) и RAC1-зависимые механизмы[7].

Цитопротекторное действие активированного ПС (аПС) на различные клетки, по-видимому, связано с экспрессией рецепторных комплексов аПС в зависимости от типа клеток.

Иммуномодулирующее действие

При сепсисе дисрегуляция системы гемостаза может привести к ДВС-синдрому, связанному с микрососудистым тромбозом, гипоперфузией тканей, мультиорганной недостаточностью и смертью[3,6,12].

После связывания с собственным рецептором, EPCR, аПС ингибирует тромбин путем инактивации факторов Va и VIIIa, а также действует как профибринолитический агент, ингибируя ингибитор активатора плазминогена 1 и ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином[13].

Активация системы свертывания крови может представлять собой мощный механизм врожденной защиты от различного рода микроорганизмов.

При этом имеются многочисленные клинические данные, свидетельствующие о том, что недостаточность протеина С в плазме крови при сепсисе ассоциирована с более плохим прогнозом, включая полиорганную недостаточность и смерть[3,6]. Эти наблюдения позволили предположить, что введение естественных антикоагулянтов, таких как аПС, может иметь терапевтическое значение.

Тем не менее в ходе исследований не удалось убедительно продемонстрировать, что  терапия концентратом аПС вызывает значительное снижение смертности у пациентов с сепсисом[11].

Нейропротекторное действие и участие в регенерации тканей

Среди других свойств аПС активно изучалась его возможность оказывать нейропротекторное действие и способствовать регенерации тканей.

На мышиных моделях было убедительно продемонстрировано, что аПС дозозависимо уменьшает объем инфаркта после окклюзии средней церебральной артерии[8].

Последующие исследования показали, что протеин С оказывал антиапоптозный эффект на микроваскулярные эндотелиальные клетки за счет снижения уровня p53, нормализации проапоптотического соотношения Bax/Bcl-2 и снижения уровня сигнала каспазы-3[10].

При травматическом повреждении головного мозга, аПС также оказывал благоприятное воздействие, приводя к улучшению моторной функции в тестах, увеличивая образование сосудов головного мозга, что делает применение протеина С многообещающим при травматических повреждениях мозга[14].

Список литературы:

  1. Государственный реестр лекарственных средств — инструкция по медицинскому применению препарата Сепротин. — URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/2024/08/12/1507611/38486b26-9f7b-4ce7-b420-eff9c936d782.pdf (дата обращения: 10.02.2025). — Текст : электронный.
  2. Шифрин Ю. А. Применение концентрата протеина С у детей с приобретенным его дефицитом / Ю. А. Шифрин, П. А. Жарков, Е. Д. Пашанов. — Текст : электронный // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2019. — Т. 18. — № 2.
  3. Jr, C. J. F. Protein C levels as a prognostic indicator of outcome in sepsis and related diseases / C. J. F. Jr, S. B. Yan // Critical Care Medicine. – 2000. – Т. 28. – № 9. – С. 49-56.
  4. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease / J. H. Griffin, B. Evatt, T. S. Zimmerman [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. – 1981. – Vol. 68. – № 5. – P. 1370-1373.
  5. Kroiss, S. Use of human protein C concentrates in the treatment of patients with severe congenital protein C deficiency / S. Kroiss, M. Albisetti // Biologics : Targets & Therapy. – 2010. – Vol. 4. – P. 51-60.
  6. Low levels of protein C are associated with poor outcome in severe sepsis / S. B. Yan, J. D. Helterbrand, D. L. Hartman [et al.] // Chest. – 2001. – Vol. 120. – № 3. – P. 915-922.
  7. Activated protein C mediates novel lung endothelial barrier enhancement: role of sphingosine 1-phosphate receptor transactivation / J. H. Finigan, S. M. Dudek, P. A. Singleton [и др.] // The Journal of Biological Chemistry. – 2005. – Т. 280. – № 17. – С. 17286-17293.
  8. Coagulation system changes associated with susceptibility to infection in trauma patients / E. Cole, R. Davenport, H. De'Ath [и др.] // The Journal of Trauma and Acute Care Surgery. – 2013. – Т. 74. – № 1. – С. 51-57; discussion 57-58.
  9. Coughlin, S. R. Thrombin signalling and protease-activated receptors / S. R. Coughlin // Nature. – 2000. – Т. 407. – № 6801. – С. 258-264.
  10. Coughlin, S. R. Thrombin signalling and protease-activated receptors / S. R. Coughlin // Nature. – 2000. – Т. 407. – № 6801. – С. 258-264.
  11. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial / S. Nadel, B. Goldstein, M. D. Williams [и др.] // Lancet (London, England). – 2007. – Т. 369. – № 9564. – С. 836-843.
  12. Rezaie, A. R. Regulation of the protein C anticoagulant and antiinflammatory pathways / A. R. Rezaie // Current Medicinal Chemistry. – 2010. – Т. 17. – № 19. – С. 2059-2069.
  13. Rezaie, A. R. Regulation of the protein C anticoagulant and antiinflammatory pathways / A. R. Rezaie // Current Medicinal Chemistry. – 2010. – Т. 17. – № 19. – С. 2059-2069.
  14. Activated protein C promotes neuroprotection: mechanisms and translation to the clinic / J. H. Griffin, J. A. Fernández, P. D. Lyden, B. V. Zlokovic // Thrombosis Research. – 2016. – Т. 141. – С. S62-S64.

VV-MEDMAT-118310 март 2025


Протеин C (ПC) — витамин К-зависимая протеаза, синтезируемая в печени.

ПС циркулирует в плазме крови в виде прекурсора сериновой протеазы, активируется на поверхности эндотелия сосудов при участии тромбин-тромбомодулинового комплекса, трансформируясь в активированный протеин С (аПС).

Вместе со своим кофактором, протеином S, активированный ПС специфически ингибирует факторы Va и VIIIa, что, в свою очередь, снижает выработку тромбина[1,2,5].

Клиническое значение протеина С стало очевидным, когда в 1981 г. продемонстрировали, что врожденная и приобретенная недостаточность этого фактора может значимо увеличивать риск развития тромбоэмболических событий[4].


Помимо центральной роли в регуляции активации свертывания крови, ПС также выполняет важную функцию в модуляции тяжелых системных воспалительных процессов, таких как сепсис, травма и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), благодаря своим цитопротекторным, противовоспалительным, нейропротекторным свойствам, которые будут разобраны далее.


Противовоспалительная активность

Система протеина С также обладает цитопротекторными свойствами, связанными как с ее антикоагулянтной активностью, так и с ингибирующими свойствами, не зависящими от каскада коагуляции.

Образование тромбина может вызывать экспрессию нескольких провоспалительных факторов, например: экспрессию P-селектина или активацию пути NF-κB[9].

Многочисленные цитопротекторные эффекты активированного протеина С включают защиту барьерной функции эндотелия, антиапоптотическую активность, противовоспалительные свойства и изменение экспрессии генов.


Наиболее известный сигнальный путь — это EPCR-aPC-протеаза-активируемый рецептор 1 (PAR1), который играет важную роль в стабилизации барьера эндотелиальных клеток через сфингозин-1-фосфат (S1P) и RAC1-зависимые механизмы[7].


Цитопротекторное действие активированного ПС (аПС) на различные клетки, по-видимому, связано с экспрессией рецепторных комплексов аПС в зависимости от типа клеток.


Иммуномодулирующее действие

При сепсисе дисрегуляция системы гемостаза может привести к ДВС-синдрому, связанному с микрососудистым тромбозом, гипоперфузией тканей, мультиорганной недостаточностью и смертью[3,6,12].

После связывания с собственным рецептором, EPCR, аПС ингибирует тромбин путем инактивации факторов Va и VIIIa, а также действует как профибринолитический агент, ингибируя ингибитор активатора плазминогена 1 и ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином[13].


Активация системы свертывания крови может представлять собой мощный механизм врожденной защиты от различного рода микроорганизмов.

При этом имеются многочисленные клинические данные, свидетельствующие о том, что недостаточность протеина С в плазме крови при сепсисе ассоциирована с более плохим прогнозом, включая полиорганную недостаточность и смерть3, 6. Эти наблюдения позволили предположить, что введение естественных антикоагулянтов, таких как аПС, может иметь терапевтическое значение.


Тем не менее в ходе исследований не удалось убедительно продемонстрировать, что  терапия концентратом аПС вызывает значительное снижение смертности у пациентов с сепсисом[11].


Нейропротекторное действие и участие в регенерации тканей

Среди других свойств аПС активно изучалась его возможность оказывать нейропротекторное действие и способствовать регенерации тканей.

На мышиных моделях было убедительно продемонстрировано, что аПС дозозависимо уменьшает объем инфаркта после окклюзии средней церебральной артерии[8].


Последующие исследования показали, что протеин С оказывал антиапоптозный эффект на микроваскулярные эндотелиальные клетки за счет снижения уровня p53, нормализации проапоптотического соотношения Bax/Bcl-2 и снижения уровня сигнала каспазы-3[10].

При травматическом повреждении головного мозга, аПС также оказывал благоприятное воздействие, приводя к улучшению моторной функции в тестах, увеличивая образование сосудов головного мозга, что делает применение протеина С многообещающим при травматических повреждениях мозга[14].


Список литературы:

  1. Государственный реестр лекарственных средств — инструкция по медицинскому применению препарата Сепротин. — URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/2024/08/12/1507611/38486b26-9f7b-4ce7-b420-eff9c936d782.pdf (дата обращения: 10.02.2025). — Текст : электронный.
  2. Шифрин Ю. А. Применение концентрата протеина С у детей с приобретенным его дефицитом / Ю. А. Шифрин, П. А. Жарков, Е. Д. Пашанов. — Текст : электронный // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2019. — Т. 18. — № 2.
  3. Jr, C. J. F. Protein C levels as a prognostic indicator of outcome in sepsis and related diseases / C. J. F. Jr, S. B. Yan // Critical Care Medicine. – 2000. – Т. 28. – № 9. – С. 49-56.
  4. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease / J. H. Griffin, B. Evatt, T. S. Zimmerman [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. – 1981. – Vol. 68. – № 5. – P. 1370-1373.
  5. Kroiss, S. Use of human protein C concentrates in the treatment of patients with severe congenital protein C deficiency / S. Kroiss, M. Albisetti // Biologics : Targets & Therapy. – 2010. – Vol. 4. – P. 51-60.
  6. Low levels of protein C are associated with poor outcome in severe sepsis / S. B. Yan, J. D. Helterbrand, D. L. Hartman [et al.] // Chest. – 2001. – Vol. 120. – № 3. – P. 915-922.
  7. Activated protein C mediates novel lung endothelial barrier enhancement: role of sphingosine 1-phosphate receptor transactivation / J. H. Finigan, S. M. Dudek, P. A. Singleton [и др.] // The Journal of Biological Chemistry. – 2005. – Т. 280. – № 17. – С. 17286-17293.
  8. Coagulation system changes associated with susceptibility to infection in trauma patients / E. Cole, R. Davenport, H. De'Ath [и др.] // The Journal of Trauma and Acute Care Surgery. – 2013. – Т. 74. – № 1. – С. 51-57; discussion 57-58.
  9. Coughlin, S. R. Thrombin signalling and protease-activated receptors / S. R. Coughlin // Nature. – 2000. – Т. 407. – № 6801. – С. 258-264.
  10. Coughlin, S. R. Thrombin signalling and protease-activated receptors / S. R. Coughlin // Nature. – 2000. – Т. 407. – № 6801. – С. 258-264.
  11. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial / S. Nadel, B. Goldstein, M. D. Williams [и др.] // Lancet (London, England). – 2007. – Т. 369. – № 9564. – С. 836-843.
  12. Rezaie, A. R. Regulation of the protein C anticoagulant and antiinflammatory pathways / A. R. Rezaie // Current Medicinal Chemistry. – 2010. – Т. 17. – № 19. – С. 2059-2069.
  13. Rezaie, A. R. Regulation of the protein C anticoagulant and antiinflammatory pathways / A. R. Rezaie // Current Medicinal Chemistry. – 2010. – Т. 17. – № 19. – С. 2059-2069.
  14. Activated protein C promotes neuroprotection: mechanisms and translation to the clinic / J. H. Griffin, J. A. Fernández, P. D. Lyden, B. V. Zlokovic // Thrombosis Research. – 2016. – Т. 141. – С. S62-S64.