Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является орфанным
заболеванием с неспецифическими симптомами, которое крайне сложно заподозрить на ранних
этапах развития. Врач любой специальности может столкнуться как с начальными признаками
заболевания, так и на более продвинутых стадиях, в том числе и в отделении реанимации и
интенсивной терапии.
Огромной проблемой является заблуждение многих врачей о наличии проявлений и постановке
диагноза только в детском возрасте в связи с врожденной формой данного заболевания.
Однако, это совершенно не так и самому старшему пациенту на момент установления диагноза
врожденной ТТП было 63 года1.
Анамнез
При врожденной форме ТТП необходимо детально собрать анамнез раннего неонатального
периода, так как
у большинства пациентов первый эпизод заболевания был в младенчестве, однако из-за транзиторного характера болезни этому эпизоду не придается внимания4, 10, 15, 16.
Проявлениями ТТП могут быть транзиторная тромбоцитопения,
неврологическая симптоматика, затяжная или более выраженная «физиологическая» желтуха,
смерть сиблинга от неизвестной инфекции или тромбоцитопении в раннем возрасте.
При дебюте в более старшем возрасте заболевание часто развивается подостро и начинается
с неспецифических симптомов, в отличие от приобретенной ТТП, которая характеризуется
острым началом и быстрым развитием. При сборе анамнеза следует уделить особое внимание
наличию триггеров, провоцирующим дебют или обострение заболевания (смотри выше).
Клиническая картина ТТП крайне вариабельная В связи с генерализацией процесса
тромбообразования в микроциркуляторном русле
Однако чаще поражаются сосуды головного мозга, что может
проявляться в виде как транзиторных, так и необратимых
неврологических нарушений (от вялости и капризности до
параличей и развития комы).
Классическая клиническая пентада, описанная в 1966 г. Аморосси2, включает
лихорадку
тромбоцитопению
микроангиопатическую гемолитическую анемию
нарушение функции почек
неврологический дефицит
Однако, как было показано в исследовании HERCULES, частота встречаемости
классической пентады составляет всего 7%3.
Основные клинические проявления представлены в табл. 1.
Врожденная ТТП наиболее часто манифестирует в неонатальном периоде или во время
беременности.
При дебюте заболевания у взрослых заболевание часто развивается подостро и
начинается с неспецифических симптомов, таких как слабость, утомляемость, головная боль,
снижение внимания. При приобретенной форме заболевание протекает более остро.
Таблица 1. Частота встречаемости клинических проявлений в дебюте ТТП
Клинические симптомы
Частота (%)
МАГА (микроангиопатическая гемоли-тическая анемия) с
тромбоцитопенией
100
Неврологические нарушения
Выраженные
Незначительные
39-80
18-53
27-42
Лихорадка
10-72
Желудочно-кишечные симптомы
35-39
Поражение почек
10-75
Классическая пентада
7
При общем осмотре обращают на себя внимание геморрагический
синдром (кожный, на слизистых, носовые и маточные кровотечения), бледность и желтушность
кожных покровов, разнообразная неврологическая симптоматика, обусловленная тромбозами
чаще мелких, но иногда и более крупных артерий: от легкой спутанности сознания, головной
боли или нарушения чувствительности до парезов, афазии, судорог или комы4-6.
Рисунок 1. Клинические проявления ТТП
Нарушение сознания при ТТП является предиктором ранней смертности
Общая сумма баллов по шкале комы Глазго
14
Риск смерти
в9 раз
по сравнению с пациентами без нарушения сознания (20% против 2,2%)7.
При поражении коронарных сосудов возникают кардиальные симптомы, имитирующие ишемическую
болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность.
Несмотря на то, что при ТТП частота и степень поражения почек меньше, чем при аГУС, та
или иная степень острого повреждения почек развивается у 58,7% пациентов8.
Тяжелая почечная недостаточность обычно связана с тромбозом почечных сосудов.
Нефротический синдром регистрируется у 27,4% пациентов, гематурия от 6 до 41,3%.
При ишемическом поражении органов желудочно-кишечного тракта абдоминальный болевой
синдром может развиться у 25% пациентов, тошнота и диарея у 14% пациентов4,6.
Очень редко диагностируется панкреатит9.
Триггерами обострения ТТП являются:
Алкоголь – в 10% случаев у больных врожденной формой ТТП, и
только у мужчин10;
Беременность – во втором и третьем триместрах происходит
повышенное высвобождение антигена фактора фон Виллебранда, что при низкой плазменной
активности ADAMTS13 способствует появлению клинической симптоматики11. При
анализе всех случаев ТТП, ассоциированной с беременностью, 45% случаев приходятся на
врожденную форму ТТП и 55% – на приобретенную форму ТТП12. У 9 (36%) из 25
беременных женщин с синдромом Апшоу-Шульмана, зарегистрированных в японском регистре,
диагноз был установлен впервые24;
Воспаление – способствует тромбозам в микрососудах за счет
эндотелиального повреждения и секреции vWF, а также приводит к окислительному стрессу,
который усиливает адгезию тромбоцитов, модифицируя vWF и ADAMTS1313;
Прием десмопрессина – увеличивает количество свободно
циркулирующего vWF14.
Дифференциальный диагноз ТТП
При поражении коронарных сосудов возникают кардиальные симптомы, имитирующие диагноз
ишемической болезни, хроническую сердечную недостаточность.
Аутоиммунная тромбоцитопения и другие тромбоцитопении
Другие тромботические микроангиопатии (ТМА):
Гемолитико-уремический синдром (ГУС),
Атипичный - ГУС,
Вторичные ТМА на фоне различных состояний или приема лекарственных препаратов
При установлении диагноза необходимо учитывать неспецифичность клинической картины, поскольку
дети с ТТП чаще впервые попадают в поле зрения неврологов и нефрологов с подозрением на
острое нарушение мозгового кровообращения и гломерулонефрит,
соответственно.
Диагноз должен устанавливаться по совокупности клинических данных, данных анамнеза,
лабораторных признаков, специфических тестах.
Итак, подведем итог какие врачи могут столкнуться с пациентом с врожденной ТТП.
Неонатолог, педиатр, невролог – часто у пациента в период
новорожденности есть первые клинические проявления, которые трактуются как другие
патологические состояния (внутриутробная инфекция, затяжная желтуха, транзиторная анемия
и/или тромбоцитопения, неврологические нарушения вплоть до диагноза ДЦП), большинство
пациентов уже на этом этапе получили хотя бы одну трансфузию компонентов крови.
Акушер-гинеколог – учитывая, что впервые данное заболевание у
женщин может быть диагностировано в период беременности или после родов.
Невролог – так как основными клиническими проявлениями ТТП
являются именно неврологические симптомы, от транзиторного нарушения, головной боли до
развития комы.
Нефролог – при нарушении функции почек, что реже, но всё же не
исключено при ТТП.
Кардиолог, гастроэнтеролог, и другие узкие специалисты –
учитывая риск ишемии всех органов и тканей.
Инфекционист, анестезиолог-реаниматолог – при тяжелой форме с
развитием лихорадки, неврологической симптоматики, анемии, тромбоцитопении, что зачастую
расценивают как течение сепсиса, несмотря на отсутствие гепатоспленомегалии.
Маршрутизация пациента в специализированное гематологическое отделение может быть
затянута на ранних этапах и только при развитии глубокой тромбоцитопении и анемии будет
назначена консультация гематолога. Из проблем также необходимо отметить отсутствие в
ряде медицинских учреждений быстрого доступа к специфическим исследованиям, даже таким
как подсчет шизоцитов, не говоря уже об измерении активности и выявлении антител к
ADAMTS13. Кроме того, не всем доступен быстрый доступ к свежезамороженной плазме, что
конечно же ухудшает исход заболевания.
ТТП-SCAN
Программа диагностики врождённой тромботической тромбоцитопенической пурпуры
Fujimura Y., Matsumoto M., Isonishi A., Yagi H., Kokame K., Soejima K., Murata M.,
Miyata T. Natural history of Upshaw–Schulman syndrome based on ADAMTS13 gene analysis
in Japan // Journal of Thrombosis and Haemostasis.– John Wiley & Sons, Ltd, 2011.–
Vol. 9, № 1 S.– P. 283–301.
Amorosi E.L., Ultmann J.E. Thrombotic thrombocytopenic purpura: report of 16 cases and
review of the literature // Medicine.– 1966.– Vol. 45, № 2.
Chiasakul T., Cuker A. Clinical and laboratory diagnosis of TTP: an integrated
approach // Hematology Am Soc Hematol Educ Program.– Hematology Am Soc Hematol Educ
Program, 2018.– Vol. 2018, № 1.– P. 530–538.
Blombery P., Kivivali L., Pepperell D., Mcquilten Z., Engelbrecht S., Polizzotto M.N.,
Phillips L.E., Wood E., Cohney S. Diagnosis and management of thrombotic
thrombocytopenic purpura (TTP) in Australia: findings from the first 5 years of the
Australian TTP/thrombotic microangiopathy registry // Intern Med J.– Intern Med J,
2016.– Vol. 46, № 1.– P. 71–79.
Burrus T.M., Wijdicks E.F.M., Rabinstein A.A. Brain lesions are most often reversible
in acute thrombotic thrombocytopenic purpura // Neurology.– Neurology, 2009.– Vol. 73,
№ 1.– P. 66–70.
Benhamou Y., Boelle P.Y., Baudin B., Ederhy S., Gras J., Galicier L., Azoulay E.,
Provôt F., Maury E., Pène F., Mira J.P., Wynckel A., Presne C., Poullin P., Halimi
J.M., Delmas Y., Kanouni T., Seguin A., Mousson C., Servais A., Bordessoule D., Perez
P., Hamidou M., Cohen A., Veyradier A., Coppo P. Cardiac troponin-I on diagnosis
predicts early death and refractoriness in acquired thrombotic thrombocytopenic
purpura. Experience of the French Thrombotic Microangiopathies Reference Center // J
Thromb Haemost.– J Thromb Haemost, 2015.– Vol. 13, № 2.– P. 293–302.
Alwan F., Vendramin C., Vanhoorelbeke K., Langley K., McDonald V., Austin S., Clark
A., Lester W., Gooding R., Biss T., Dutt T., Cooper N., Chapman O., Cranfield T.,
Douglas K., Watson H.G., Van Veen J.J., Sibson K., Thomas W., Manson L., Hill Q.A.,
Benjamin S., Ellis D., Westwood J.P., Thomas M., Scully M. Presenting ADAMTS13
antibody and antigen levels predict prognosis in immune-mediated thrombotic
thrombocytopenic purpura // Blood.– Blood, 2017.– Vol. 130, № 4.– P. 466–471.
Zafrani L., Mariotte E., Darmon M., Canet E., Merceron S., Boutboul D., Veyradier A.,
Galicier L., Azoulay E. Acute renal failure is prevalent in patients with thrombotic
thrombocytopenic purpura associated with low plasma ADAMTS13 activity // J Thromb
Haemost.– J Thromb Haemost, 2015.– Vol. 13, № 3.– P. 380–389.
Van Dorland H.A., Taleghani M.M., Sakai K., Friedman K.D., George J.N., Hrachovinova
I., Knöbl P.N., Von Krogh A.S., Schneppenheim R., Aebi-Huber I., Bütikofer L.,
Largiadèr C.R., Cermakova Z., Kokame K., Miyata T., Yagi H., Terrell D.R., Vesely
S.K., Matsumoto M., Lämmle B., Fujimura Y., Hovinga J.A.K. The International
Hereditary Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Registry: key findings at enrollment
until 2017 // Haematologica.– Ferrata Storti Foundation, 2019.– Vol. 104, № 10.– P.
2107–2115.
Fakhouri F. Pregnancy-related thrombotic microangiopathies: Clues from complement
biology // Transfus Apher Sci.– Transfus Apher Sci, 2016.– Vol. 54, № 2.– P. 199–202.
Mariotte E., Azoulay E., Galicier L., Rondeau E., Zouiti F., Boisseau P., Poullin P.,
de Maistre E., Provôt F., Delmas Y., Perez P., Benhamou Y., Stepanian A., Coppo P.,
Veyradier A. Epidemiology and pathophysiology of adulthood-onset thrombotic
microangiopathy with severe ADAMTS13 deficiency (thrombotic thrombocytopenic purpura):
a cross-sectional analysis of the French national registry for thrombotic
microangiopathy // Lancet Haematol.– Elsevier, 2016.– Vol. 3, № 5.– P. e237–e245.
Sadler J.E. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood.– American
Society of Hematology, 2017.– Vol. 130, № 10.– P. 1181–1188.
Qureshi M., Pathak N., Pinsker R.W., Gintautas J., Santucci Jr T. Unique case of
thrombotic thrombocytopenic purpura and diabetes insipidus. // Proceedings of the
Western Pharmacology Society.– 2005.– Vol. 48.– P. 145–147.
Joly B.S., Boisseau P., Roose E., Stepanian A., Biebuyck N., Hogan J., Provot F.,
Delmas Y., Garrec C., Vanhoorelbeke K., Coppo P., Veyradier A. ADAMTS13 Gene Mutations
Influence ADAMTS13 Conformation and Disease Age-Onset in the French Cohort of
Upshaw-Schulman Syndrome // Thromb Haemost.– Thromb Haemost, 2018.– Vol. 118, № 11.–
P. 1902–1917.
Matsumoto M., Yagi H., Ishizashi H., Wada H., Fujimura Y. The Japanese Experience with
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-Hemolytic Uremic Syndrome // Semin Hematol.– W.B.
Saunders, 2004.– Vol. 41, № 1.– P. 68–74.
14
